CAPITOLO 10 – Utilizzo del myo-inositolo nel trattamento sintomatologico della sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) nelle adolescenti

^aGruppo di Esperti in Ricerca di Base e Clinica sull’Inositolo (EGOI), Roma, Italia
^bIstituto di Riproduzione Zhordania e Khomasuridze, Tbilisi, Georgia
^cLaboratorio di Biologia dei Sistemi, Roma, Italia
^dFacoltà di Medicina, Università di Lille/Laboratorio dell’Istituto Nazionale della Salute e della Ricerca Medica (INSERM) sullo Sviluppo e la Plasticità del Cervello Neuroendocrino, Centro di Ricerca Jean-Pierre Aubert, Lille, Francia

La sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) è il disturbo endocrino più comune nelle donne in età riproduttiva di tutto il mondo. La prevalenza della malattia varia in base all’etnia e dipende dai criteri diagnostici utilizzati. La PCOS è una patologia a lungo termine e si manifesta comunemente durante la pubertà [1]. La percentuale della malattia tra le adolescenti in diverse popolazioni varia dal 6% al 18% [2].
La PCOS ha un’eziologia multifattoriale che include fattori genetici, intrauterini ed ambientali. Condizioni ambientali sfavorevoli, in combinazione con una predisposizione genetica, contribuiscono al manifestarsi della patologia [3,4].

La diagnosi della PCOS rimane controversa. Le linee guida internazionali basate su evidenze per la valutazione e la gestione della PCOS, pubblicate nel luglio 2018, raccomandano l’uso dei criteri diagnostici di Rotterdam negli adulti. Questi criteri richiedono che una donna manifesti almeno due delle tre caratteristiche seguenti per la diagnosi di PCOS: iperandrogenismo clinico e/o biochimico, oligo-ovulazione o anovulazione e morfologia ovarica policistica [5].

La diagnosi della PCOS in adolescenza è associata a determinate difficoltà, poiché i criteri diagnostici per adulti della malattia si sovrappongono ai normali cambiamenti fisiologici della pubertà. Variazioni dell’intervallo del ciclo mestruale, anovulazione e morfologia ovarica policistica sono eventi fisiologici comuni nei primi anni dopo il menarca a causa dell’immaturità dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio. La presenza di acne, seborrea e iperinsulinemia/resistenza insulinica sono anch’esse caratteristiche fisiologiche della pubertà [6–9].

È importante definire se queste caratteristiche siano manifestazioni della PCOS. La valutazione dell’iperandrogenismo biochimico è particolarmente utile per la diagnosi della malattia nelle adolescenti [10]. L’ecografia non dovrebbe essere utilizzata per la diagnosi della PCOS nei primi 8 anni dopo il menarca a causa dell’alta incidenza di ovaie multifollicolari in questo periodo di vita [11,12].

In ogni caso, le adolescenti che presentano segni simili di PCOS sono esposte a un rischio maggiore di sviluppare la malattia, quindi si consiglia un monitoraggio fino al raggiungimento della completa maturità riproduttiva [6,13,14].

La PCOS comprende disturbi riproduttivi, metabolici e psicologici. Anche la dermatopatia iperandrogenica è un problema importante. Le manifestazioni cliniche comuni della PCOS nelle adolescenti includono irsutismo, acne, disturbi mestruali con oligomenorrea, amenorrea, sanguinamenti uterini anomali, aumento eccessivo di peso e obesità. La virilizzazione causata da un grave iperandrogenismo è rara [10,15–17].

Le adolescenti con irsutismo e obesità possono avere una bassa autostima. Le caratteristiche della PCOS influiscono negativamente sull’immagine corporea e potrebbero portare a depressione e ansia. Pertanto, la qualità della vita delle adolescenti con PCOS è notevolmente influenzata durante una fase particolarmente vulnerabile del loro sviluppo fisiologico [18–20]. Le teenager necessitano di cure speciali a questo riguardo.

Le conseguenze della PCOS includono infertilità e complicazioni durante la gravidanza. Le pazienti con PCOS sono a maggior rischio di aborto spontaneo, diabete gestazionale, ipertensione in gravidanza e parto prematuro. Le conseguenze a lungo termine della malattia includono la sindrome metabolica, malattie cardiovascolari (CVD), diabete mellito di tipo 2 (DM2), iperplasia endometriale e cancro dell’endometrio [21,22].

La PCOS è spesso associata a obesità centrale, disturbi metabolici e fattori di rischio cardiovascolare. L’obesità aggrava i disturbi metabolici, riproduttivi e psicologici nelle pazienti con PCOS [23–25].
Il peso eccessivo e l’obesità sono altre sfide importanti per le adolescenti. Più della metà delle adolescenti con PCOS sviluppa iperinsulinemia/insulino-resistenza e mostra quindi un peso eccessivo o obesità. Le adolescenti obese con PCOS hanno un rischio aumentato di sviluppare intolleranza al glucosio e DM2 rispetto alle loro coetanee non affette da PCOS [26,27]. Secondo la revisione sistematica di Roe e colleghi, la coesistenza di disturbi mestruali, iperandrogenismo clinico o biochimico, obesità e storia familiare di DM2 può indicare un rischio di sviluppare DM2 [28].
Le linee guida internazionali basate su evidenze per la valutazione e la gestione della PCOS sottolineano l’aumento dei fattori di rischio CVD nelle donne con PCOS e raccomandano uno screening a tal proposito [5].

Le ragazze adolescenti con PCOS sono preoccupate per il loro aspetto. Soprattutto, sono disturbate da problemi estetici come la crescita eccessiva dei peli, l’acne, l’aumento di peso o l’obesità e hanno bisogno di supporto psicologico [29,30]. Anche i genitori sono preoccupati per la funzione riproduttiva delle loro figlie e per i problemi di salute generali che possono presentarsi in futuro. Pertanto, le preferenze delle pazienti e delle loro famiglie dovrebbero essere prese in considerazione durante la gestione della PCOS.
Le ragazze adolescenti con PCOS necessitano di un trattamento a lungo termine. Seguire uno stile di vita sano, tra cui una dieta equilibrata e fare regolare attività fisica, sono raccomandazioni per tutte le pazienti con PCOS. La perdita di peso del 5%–10% migliora significativamente le caratteristiche iperandrogeniche, il profilo metabolico, gli esiti riproduttivi e lo stato psicologico, ma è difficile ottenere risultati soddisfacenti solo con dieta e attività fisica, evidenziando che questo aspetto rimane una sfida aperta [29,31].
È estremamente importante facilitare la perdita di peso insieme alle terapie cosmetiche per ripristinare l’immagine corporea e la fiducia in se stesse nelle ragazze adolescenti con PCOS [32]. Questo approccio migliora significativamente la loro qualità di vita.

I contraccettivi orali combinati (COC) sono le opzioni farmacologiche di prima linea nelle adolescenti con PCOS per la gestione dell’iperandrogenismo clinico e del ciclo mestruale irregolare. I COC con terapia cosmetica dovrebbero essere raccomandati come trattamento di prima linea per l’irsutismo e l’acne [33].
Alcune pazienti sperimentano un aumento dell’appetito e aumento di peso dopo l’assunzione di COC; quindi, le adolescenti temono un aumento di peso con l’uso delle pillole. Ci sono anche alcuni dubbi riguardo alle loro implicazioni per il sistema cardiovascolare e il metabolismo dei carboidrati [34,35]. Pertanto, gli effetti collaterali dei COC, le conseguenze a lungo termine e la compliance continuano ad essere questioni importanti per le ragazze con PCOS.
La maggior parte degli endocrinologi pediatrici preferisce utilizzare COC con basso potenziale androgenico [36]. I COC a basse dosi sono raccomandati per le adolescenti con PCOS dalle linee guida internazionali basate su evidenze per la valutazione e la gestione della PCOS [5].
Non ci sono prove sufficienti sull’efficacia di tipi specifici di antiandrogeni nelle adolescenti. Potenziali effetti teratogeni e impatti negativi sulla funzione epatica limitano fortemente il loro utilizzo [33,37].
Dopo le modifiche sullo stile di vita e i contraccettivi orali, la metformina è considerata un trattamento di seconda linea per la PCOS. La metformina è stata ampiamente utilizzata nella PCOS in età adulta con benefici come insulino-sensibilizzante, ma mancano studi sufficienti nelle adolescenti. I risultati confermano gli effetti positivi della metformina su aumento di peso, irregolarità mestruali, ovulazione e sintomi iperandrogenici come irsutismo e acne [38–41].
Secondo la meta-analisi condotta da Sadeghi et al., la metformina riduce significativamente il peso corporeo (BW), l’indice di massa corporea (BMI), la circonferenza vita (WC) e la massa grassa (FM); tuttavia, non è stato rilevato un effetto significativo sulla massa magra del corpo [42].
Sono disponibili dati limitati sulla sicurezza dell’uso a lungo termine della metformina [43]. L’intolleranza alla metformina a causa di diversi effetti collaterali, tra cui eventi gastrointestinali, è piuttosto comune [44,45]. Questo problema deve essere preso in considerazione, specialmente nelle adolescenti.
Secondo Al Khalifah et al., COC e metformina da sole o in combinazione con altre terapie riducono l’irsutismo, ma non mostrano un’alta efficacia nella riduzione del peso e nella regolazione del ciclo mestruale. È stato rivelato anche l’impatto negativo dei COC sui fattori di rischio cardiovascolare. Ciò sottolinea la necessità di un trattamento equilibrato [34].
Dovrebbero essere prese in considerazione terapie alternative efficaci, con effetti collaterali minimi e buona tollerabilità. Un profilo di sicurezza farmacologico è particolarmente prioritario per le adolescenti.

L’atteggiamento delle adolescenti e delle loro famiglie nei confronti della gestione dei sintomi della PCOS è eterogeneo. Cercano di evitare soprattutto farmaci con effetti collaterali e preferiscono composti naturali e farmaci con un buon profilo di sicurezza.
Per quanto riguarda la sicurezza e la tollerabilità, risultati molto promettenti provengono dagli inositoli. Gli inositoli sono composti naturali che appartengono al complesso vitaminico B, mediano diverse azioni dell’insulina nell’uomo, agiscono come secondari messaggeri e svolgono un ruolo nella trasduzione del segnale insulinico [46–52].

Gli stereoisomeri più importanti degli inositoli sono il myo-inositolo (MI) e il D-Chiro-inositolo (DCI). Si è osservata una carenza di MI e un rapporto sbilanciato MI-DCI nelle donne con PCOS affette da resistenza insulinica [53,54]. Le pazienti con PCOS e iperinsulinemia presentano un’epimerizzazione aumentata di MI in DCI nell’ovaio, che si traduce in un aumento del rapporto DCI/MI e nella sovraproduzione di androgeni [55–58]. Il MI è anche uno dei secondi messaggeri dell’ormone follicolo-stimolante (FSH) [59]. Pertanto, è osservata una segnalazione compromessa di FSH e una scarsa qualità dell’ovocita nelle pazienti con PCOS a causa della carenza di MI e dell’eccesso di DCI [60].
La carenza di inositolo contribuisce alle varie caratteristiche della PCOS. La correzione dello squilibrio tra MI e DCI e il ripristino dei livelli fisiologici di questi due stereoisomeri nei pazienti con PCOS sono molto importanti per il recupero della funzione ovarica e per alleviare le caratteristiche metaboliche, mestruali e iperandrogeniche della malattia [54,61,62].

Gli studi sugli inositoli condotti nelle donne con PCOS sono incentrati sulla resistenza insulinica, sui profili metabolici e ormonali, sulla funzione mestruale, sulle manifestazioni cliniche dell’iperandrogenismo, come acne e irsutismo. Hanno mostrato gli effetti positivi degli inositoli sia sui segni clinici che sui parametri ormonali. Gli studi sulle adolescenti sono limitati; tuttavia, i risultati possono essere adattati dalle donne adulte alle adolescenti.
Secondo questi studi, l’uso prolungato di MI, almeno per 6 mesi, riduce l’irsutismo accompagnato da un miglioramento dei parametri ormonali. Nelle donne con PCOS e irsutismo lieve/moderato, l’assunzione di 2g di MI due volte al giorno per 6 mesi ha determinato una significativa diminuzione della gravità dell’irsutismo con una riduzione degli androgeni totali, FSH e ormone luteinizzante (LH) [63]. Gli stessi risultati sono stati ottenuti dallo studio di Zacche et al.: sia l’irsutismo che l’acne sono diminuiti dopo 6 mesi di terapia con MI. Dopo 3 mesi dall’assunzione di MI, testosterone, testosterone libero, LH, insulina e indice di valutazione del modello omeostatico (HOMA) sono significativamente diminuiti, ma non sono state osservate variazioni nei livelli di androstenedione e FSH [64].

Non si osserva alcuna riduzione dell’irsutismo dopo l’uso a breve termine di MI, il che è logico date le particolarità del ciclo di crescita dei capelli. Nelle pazienti con PCOS dopo 12 settimane di trattamento con MI, Genazzani et al. hanno dimostrato una riduzione del punteggio di Ferriman-Gallway (FG), anche se non statisticamente significativo (22.7 ± 1.4 a 18.0 ± 0.8); tuttavia, il volume ovarico è significativamente diminuito (da 12.2 ± 0.6 mL a 8.7 ± 0.8 mL, P <.05). Sono state osservate anche riduzioni nei livelli di testosterone, LH, rapporto LH/FSH e insulina [48]. L'efficacia di MI contro l'irsutismo è molto significativa, soprattutto durante l'adolescenza quando la diagnosi di PCOS non è confermata. Il MI può contribuire a posticipare la terapia ormonale fino alla completa maturità dell'asse ipotalamo-ipofisi-ovaie. Il MI ha mostrato un effetto positivo sulla riduzione del peso. È molto importante nelle pazienti con PCOS perché la metà di loro soffre di sovrappeso e obesità. Il MI aiuta nella perdita di peso e è accompagnato da un miglioramento nei parametri ormonali e metabolici [65]. Dopo 8 settimane di trattamento con MI alla dose di 2g al giorno in donne obese con PCOS, BMI e insulino-resistenza sono diminuite insieme a LH, rapporto LH/FSH e insulina. La somministrazione di MI ha mostrato i migliori risultati nelle pazienti obese con un alto livello di insulina a digiuno [66]. Nello studio di Gerli et al., è stata registrata una significativa perdita di peso, riduzione di leptina e aumento dei livelli di lipoproteine ad alta densità (HDL) nelle donne con PCOS dopo l'assunzione di MI, mentre nel gruppo del placebo il peso è aumentato. Minozzi et al. hanno dimostrato una riduzione delle lipoproteine a bassa densità (LDL) dopo 6 mesi di somministrazione di MI nelle pazienti con PCOS [63]. Gli autori ipotizzano che il trattamento con MI possa ridurre il rischio di malattia cardiovascolare nelle donne con PCOS [67,68]. Il MI induce la regolazione del ciclo mestruale e ripristina l'ovulazione nelle pazienti con PCOS, il che è fondamentale per prevenire e trattare l'infertilità. Una revisione sistematica degli studi clinici randomizzati ha rivelato un miglioramento nella funzione mestruale e nel tasso di ovulazione delle donne con PCOS dopo il trattamento con MI [67,69]. Il MI migliora anche il tasso di fecondazione e la qualità degli embrioni nei cicli di fecondazione in vitro (IVF) e può ridurre il rischio di sindrome da iperstimolazione [70]. Secondo gli autori, il MI potrebbe essere raccomandato anche per migliorare i sintomi causati dalla diminuzione degli estrogeni nelle pazienti con PCOS [71]. Sono stati inclusi dieci studi controllati randomizzati nelle meta-analisi condotte da Pundir et al. per valutare l'efficacia dell'inositolo come farmaco per l'induzione dell'ovulazione in pazienti con PCOS. Trecentosessantadue pazienti assumevano inositolo, 60 pazienti metformina, e 178 erano sotto placebo. L'inositolo ha aumentato la frequenza del ciclo mestruale (RR 6.8; IC al 95% 2.8–16.6) e migliorato significativamente il tasso di ovulazione (RR 2.3; IC al 95% 1.1–4.7). Gli autori hanno concluso che l'inositolo nei pazienti con PCOS regola il ciclo mestruale e sembra indurre cambiamenti metabolici positivi [52]. Gli effetti positivi di MI e DCI si manifestano soprattutto riguardo ai parametri metabolici grazie al loro meccanismo di azione. Negli studi su pazienti con PCOS, l'azione sensibilizzante all'insulina di MI e DCI è emersa attraverso una diminuzione del livello di insulina e dell'indice HOMA [52,72–76]. DCI ha migliorato diversi componenti della sindrome metabolica, tra cui la tolleranza al glucosio, la riduzione dei livelli di trigliceridi e la diminuzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica [53,77]. Dopo il trattamento integrato con DCI in un gruppo di pazienti con PCOS in sovrappeso/obese, l'IMC è diminuito senza modifiche allo stile di vita, e diversi parametri endocrini sono migliorati, tra cui LH, LH/FSH, androstenedione e insulina. È stato rilevato un miglioramento significativo della sensibilità all'insulina e della risposta dell’LH indotta dall'ormone di rilascio della gonadotropina (GnRH). Secondo lo studio, la somministrazione di DCI è efficace nel ripristinare la sensibilità all'insulina e migliorare il profilo ormonale in pazienti obese con PCOS iperinsulinemiche, in particolare quelle con storia familiare di diabete [78]. Sulla base degli studi, sia MI che DCI sono efficaci nel migliorare la funzione ovarica e il metabolismo nei pazienti con PCOS, anche se il MI ha mostrato l'effetto più marcato sul profilo metabolico e il DCI sull'iperandrogenemia [79,80]. Gli studi hanno dimostrato non solo l'efficacia ma anche la sicurezza di MI e DCI nel trattamento delle caratteristiche cliniche del PCOS e nel miglioramento dei parametri ormonali. È stata condotta una meta-analisi da Unfer et al. per valutare l'efficacia del trattamento con MI da solo o in combinazione con DCI dopo 12-24 settimane di somministrazione. Nove studi controllati randomizzati (RCT) che includevano 247 casi e 249 controlli sono stati inclusi [48,67,72,80–85]. Sono state trovate riduzioni significative dell'insulina a digiuno (differenza media standardizzata =-1.021μU/mL, IC al 95%: =-1.791 a =-0.251, p=0.009) e dell'indice HOMA (differenza media standardizzata =-0.585, IC al 95%: =-1.145 a =-0.025, p=0.041) dopo la supplementazione di inositolo. Si è osservata una leggera tendenza alla riduzione del testosterone nei confronti dei controlli, mentre i livelli di androstenedione sono rimasti invariati. Un aumento significativo dei livelli di globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) è stato rilevato solo dopo 24 settimane di trattamento (differenza media standardizzata 0.425nmol/L, IC al 95%: 0.050–0.801, p=0.026) [86]. Esistono prove degli effetti benefici dell'assunzione di MI da solo o in combinazione con DCI nel rapporto fisiologico del plasma 40:1 nel miglioramento dei disturbi metabolici e dei cambiamenti ormonali associati alla PCOS [58,87,88]. Secondo Unfer et al., dosi elevate di DCI potrebbero danneggiare le ovaie e la maturazione degli ovociti, poiché il DCI non può essere convertito in MI, mentre la carenza di MI è correlata a varie condizioni di resistenza insulinica [86]. Il DCI da solo, soprattutto quando somministrato a un dosaggio elevato, influisce negativamente sulla qualità degli ovociti, mentre la combinazione di MI/DCI nel rapporto fisiologico di 40:1 contrasta i sintomi della PCOS [88]. Pertanto, gli integratori di inositolo utilizzati nel trattamento della PCOS devono essere attentamente valutati. Le prove cliniche hanno dimostrato che il rapporto 40:1 tra MI e DCI è la combinazione sicura ed ottimale per ripristinare l'ovulazione e normalizzare il profilo ormonale nelle pazienti con PCOS [68,89]. Secondo gli studi, circa il 35% delle donne con PCOS è resistente all'inositolo. Tra loro, la maggior parte delle pazienti era obesa. L'obesità, la resistenza insulinica, l'iperandrogenismo, la disbiosi e le differenze nella biodisponibilità dei composti sono potenziali fattori di rischio che disturbano l'assorbimento orale di MI. Pertanto, migliorare l'assorbimento orale di MI è una delle sfide principali della pratica clinica [90]. I risultati hanno dimostrato che la somministrazione di MI in combinazione con l'α-lattalbumina (α-LA) aumenta significativamente l'assorbimento intestinale e gli effetti terapeutici di MI nelle pazienti con PCOS resistenti all'inositolo [58,91]. Pertanto, secondo la recente revisione della letteratura, Kamenov e colleghi hanno concluso che MI, DCI e la loro combinazione nel rapporto fisiologico di 40:1, con o senza un altro composto, potrebbero essere benefici per migliorare la funzione metabolica, ormonale e riproduttiva delle pazienti con PCOS [58,62]. MI e DCI sono efficaci quanto la metformina nel controllo dei parametri metabolici e, inoltre, hanno rivelato diversi vantaggi rispetto ad altri farmaci durante il trattamento delle pazienti con PCOS. Nehra et al. hanno dichiarato un miglioramento del profilo biochimico sia con metformina che con MI, e non sono state rilevate differenze tra di loro [92]. Non c'è stata una differenza significativa tra questi due composti per quanto riguarda la riduzione dell'IMC, il miglioramento della sensibilità all'insulina e il miglioramento del ciclo mestruale [93]. È importante sottolineare che negli studi, in molti casi, gli inositoli hanno mostrato risultati favorevoli rispetto della metformina. La somministrazione di MI per 12 settimane nelle pazienti con PCOS con iperinsulinemia e normoinsulinemia ha avuto effetti benefici sul testosterone totale e sui punteggi di Ferriman-Gallway rispetto alla metformina; tuttavia, non c'erano differenze per quanto riguarda altri modelli ormonali [94]. Nove studi con 331 pazienti trattate con metformina e 307 pazienti trattate con MI sono stati inclusi nella meta-analisi di Azizi et al. Questa revisione sistematica non rivela alcuna differenza tra metformina e MI per quanto riguarda i parametri ormonali e la funzione ovarica. Tuttavia, i risultati indicano che MI potrebbe migliorare gli esiti della fertilità modulando l'iperandrogenismo, a differenza della metformina [95]. Non sono state riscontrate differenze nell'effetto di metformina e MI sui cambiamenti ormonali a breve termine da un'altra revisione sistematica e meta-analisi degli RCT. Tuttavia, c'è una forte evidenza di un aumento del rischio di eventi avversi tra le donne che ricevono metformina rispetto a quelle che ricevono MI (RR=5.17, 95% CI: 2.91–9.17, p<.001). Il MI in base ai dati, ha dimostrato una migliore tollerabilità rispetto alla metformina, rendendo l'inositolo più accettabile per il trattamento delle pazienti con PCOS [96]. Questi dati dovrebbero essere presi in considerazione anche nella gestione della PCOS nelle adolescenti. La combinazione di MI e DCI sembra superiore alla sola metformina nel migliorare i parametri metabolici ed endocrini nelle donne con PCOS [97]. Gli inositoli possono essere utilizzati in combinazione con altri trattamenti, in quanto potenziano gli effetti di altri farmaci. Il vantaggio dell'inositolo è la possibilità di ridurre le dosi di metformina nelle pazienti con PCOS durante l'uso simultaneo [98]. Questo effetto è particolarmente prezioso per le ragazze adolescenti con intolleranza alla metformina. Diversi studi hanno dimostrato che l'inositolo potenzia l'effetto di metformina, COC e clomifene nelle donne con PCOS per quanto riguarda gli esiti ormonali, metabolici e riproduttivi [65,85,90]. Secondo uno studio clinico prospettico condotto su 155 pazienti con PCOS, la terapia con COC più MI per 12 mesi ha portato a una maggiore riduzione del punteggio di Ferriman-Gallway rispetto alla terapia con COC da sola. La terapia combinata influisce positivamente sulla glicemia a digiuno e sull'insulina a digiuno con una significativa riduzione dei parametri di insulino-resistenza, mentre nel gruppo COC non sono state osservate modifiche significative. I livelli degli androgeni sono diminuiti in entrambi i gruppi, ma in modo più significativo nel gruppo di terapia combinata. Il profilo lipidico è migliorato nel gruppo di terapia combinata, con una riduzione dei livelli di LDL e un aumento dei livelli di HDL [99]. I dati evidenziano che il trattamento combinato potrebbe diventare una scelta terapeutica più efficace a lungo termine per il controllo dei sintomi della PCOS. Sulla base delle prove, l'inositolo da solo o in combinazione con COC è efficace per la gestione dei sintomi clinici della PCOS, come l'iperandrogenismo e i disturbi metabolici [99]. MI e DCI rappresentano un approccio alternativo sicuro, ben tollerato ed efficace rispetto agli insulino-sensibilizzanti classici, per la prevenzione e il trattamento dei disturbi metabolici e riproduttivi nei pazienti con PCOS [56]. Pertanto, MI e DCI dovrebbero essere consigliati alle pazienti con controindicazioni o intolleranza ad altre modalità di trattamento. Secondo Facchinetti et al., l'inositolo ha una migliore tollerabilità rispetto al DCI, rendendolo più accettabile nelle pazienti con PCOS, comprese le adolescenti [65]. In uno studio clinico prospettico condotto su 61 ragazze adolescenti di età compresa tra 13 e 18 anni, l'inositolo da solo e in combinazione con COC contenente drospirenone ha mostrato buoni risultati nel controllo dei parametri metabolici e ha dimostrato attività antiandrogenica. Dopo la somministrazione di 4000 mg di inositolo per 12 settimane, è stata rilevata una significativa riduzione di peso, BMI, glucosio, C-peptide, insulina e HOMA-IR (p <0.05). Gli autori non hanno rilevato una riduzione del testosterone totale (TT) o del deidroepiandrosterone solfato (DHEA-S) dopo il trattamento con MI, ma è stata riscontrata una diminuzione del testosterone libero (FT) e del livello di LH (p <0.05). I livelli di SHBG, l’indice degli androgeni liberi (FAI) e l’ormone antimulleriano (AMH) non sono cambiati significativamente [85]. Nello studio di Pkhaladze et al., quando le adolescenti sono state trattate con la combinazione di MI e COC, peso e BMI non sono cambiati, ma è stata riscontrata una riduzione di C-peptide, insulina e HOMA-IR. Questa combinazione ha dimostrato attività antiandrogenica riducendo significativamente TT, FT, DHEA-S, FAI e LH. Anche i livelli di AMH sono diminuiti e si è verificato un aumento di SHBG. Dopo aver ricevuto solo COC, il profilo metabolico non è cambiato, ma in combinazione con MI è migliorato. Nessun effetto collaterale è stato rilevato durante l'intero periodo di trattamento. Gli autori hanno considerato l'inositolo non solo un trattamento efficace per controllare i parametri ormonali e metabolici nelle adolescenti con PCOS, ma anche un rimedio preventivo con un profilo sicuro per lo sviluppo di disturbi metabolici futuri [85]. Gli inositoli hanno dimostrato un'elevata efficacia non solo nelle adolescenti con PCOS in sovrappeso e obese, ma anche nelle adolescenti magre. Secondo Pkhaladze e colleghi, nelle adolescenti magre di età compresa tra 13 e 16 anni, dopo il trattamento con MI, è stata rilevata una significativa diminuzione di peso e BMI e miglioramenti nei parametri metabolici e ormonali. Nelle adolescenti più grandi e magre di età compresa tra 17 e 19 anni, il trattamento con MI in combinazione con COC contrasta l'aumento di peso e l'incremento del BMI indotto dai farmaci. Gli stessi trend di miglioramento del profilo metabolico e ormonale sono stati rilevati anche in questo gruppo. Gli autori hanno dichiarato che l'uso simultaneo di MI e COC è un'opzione valida perché c'è una crescente richiesta di uso contraccettivo nei giovani adolescenti e l'inositolo può nascondere gli effetti collaterali del COC [100]. I dati supportano che l'integrazione di MI per 12 settimane nelle pazienti con PCOS ha effetti favorevoli anche sulla salute mentale [101]. Questo effetto è particolarmente importante per le adolescenti, poiché spesso soffrono di depressione a causa di un'immagine corporea insoddisfacente. La quantità giornaliera totale di MI è di 4000 mg suddivisi in due dosi, per almeno 3 mesi, anche se la durata preferibile del trattamento è di 6 mesi o più. Si consiglia la somministrazione orale di MI e DCI nel rapporto 40:1 [65]. Va sottolineato che la Food and Drug Administration degli Stati Uniti (FDA) ha incluso specificamente il MI nella lista delle sostanze generalmente riconosciute come sicure (GRAS) (FDA Select Committee on GRAS Substances (SCOGS) Opinion: Inositol). [/et_pb_text][et_pb_text _builder_version="4.20.4" _module_preset="default" hover_enabled="0" global_colors_info="{}" sticky_enabled="0"]Conclusioni

Le adolescenti con PCOS sono pazienti affetti da disturbi clinici, ormonali, metabolici e psicologici complessi che richiedono un trattamento a lungo termine. Dovrebbero essere preferiti farmaci altamente efficaci con un profilo sicuro. Gli inositoli, in particolare il MI e il DCI, sono composti naturali che mediano diverse azioni dell’insulina nel corpo umano e hanno dimostrato effetti benefici nel trattamento delle adolescenti con PCOS. Gli inositoli riducono la gravità dell’iperandrogenismo, regolano la funzione mestruale e migliorano il profilo ormonale. Gli inositoli hanno dimostrato un’alta efficacia nel controllo dei parametri metabolici, con una diminuzione di insulina e HOMA, associata a una riduzione di peso e BMI. Gli inositoli contrastano gli effetti avversi dei contraccettivi orali combinati (COC) e potenziano l’azione della metformina. Non mostrano effetti collaterali e possono essere somministrati a lungo termine. Pertanto, il myo-inositolo da solo o in combinazione con altre terapie rappresenta un’opzione efficace, sicura e ben tollerata per la gestione dei sintomi clinici della PCOS nelle adolescenti, oltre a bilanciare i parametri ormonali e metabolici.

[1] Bozdag G, Mumusoglu S, Zengin D, Karabulut E, Yildiz BO. The prevalence and phenotypic features of polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod 2016;31 (12):2841–55. https://doi.org/10.1093/humrep/dew218.
[2] Christensen SB, Black MH, Smith N, Martinez MM, Jacobsen SJ, Porter AH, Koebnick C. Prevalence of polycystic ovary syndrome in adolescents. Fertil Steril 2013;100(2):470–7. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2013.04.001.
[3] Escobar-Morreale HF. Polycystic ovary syndrome: definition, aetiology, diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol 2018;14(5):270–84. https://doi.org/10.1038/nrendo.2018.24.
[4] Webber LJ, Stubbs S, Stark J, Trew GH, Margara R, Hardy K, Franks S. Formation and early development of follicles in the polycystic ovary. Lancet 2003;362(9389):1017–21. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(03)14410-8.
[5] Pen˜a AS, Witchel SF, Hoeger KM, Oberfield SE, Vogiatzi MG, Misso M, Garad R, Dabadghao P, Teede H. Adolescent polycystic ovary syndrome according to the international evidence-based guideline. BMC Med 2020;18(1). https://doi.org/10.1186/s12916-020-01516-x.
[6] Flug D, Largo RH, Prader A. Menstrual patterns in adolescent swiss girls: a longitudinal study. Ann Hum Biol 1984;11(6):495–508. https://doi.org/10.1080/03014468400007411.
[7] Holly JMP, Smith CP, Dunger DB, Howell RJS, Chard T, Perry LA, Savage MO, Cianfarani S, Rees LH, Wass JAH. Relationship between the pubertal fall in sex hormone binding globulin and insulinlike growth factor binding protein-I. A synchronized approach to pubertal development? Clin Endocrinol (Oxf ) 1989;31(3):277–84. https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.1989.tb01251.x.
[8] Lemarchand-Beraud T, Zufferey MM, Reymond M, Rey I. Maturation of the hypothalamopituitary-ovarian axis in adolescent girls. J Clin Endocrinol Metabol 1982;54(2):241–6. https://doi.org/10.1210/jcem-54-2-241.
[9] Nicolaides NC, Matheou A, Vlachou F, Neocleous V, Skordis N. Polycystic ovarian syndrome in adolescents: from diagnostic criteria to therapeutic management. Acta Biomed 2020;91(3):1–13. https://doi.org/10.23750/abm.v91i3.10162.
[10] Villarroel C, Lo´pez P, Merino PM, In˜iguez G, Sir-Petermann T, Codner E. Hirsutism and oligomenorrhea are appropriate screening criteria for polycystic ovary syndrome in adolescents. Gynecol Endocrinol 2015;31(8):625–9. https://doi.org/10.3109/09513590.2015.1025380.
[11] Codner E, Villarroel C, Eyzaguirre FC, Lo´pez P, Merino PM, Perez-Bravo F, In˜iguez G, Cassorla F. Polycystic ovarian morphology in postmenarchal adolescents. Fertil Steril 2011;95(2):702–e2. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2010.06.015.
[12] Razzaghy-Azar M, Ghasemi F, Hallaji F, Ghasemi A, Ghasemi M. Sonographic measurement of uterus and ovaries in premenarcheal healthy girls between 6 and 13 years old: correlation with age and pubertal status. J Clin Ultrasound 2011;39(2):64–73. https://doi.org/10.1002/jcu.20723.
[13] Hardy TSE, Norman RJ. Diagnosis of adolescent polycystic ovary syndrome. Steroids 2013;78 (8):751–4. https://doi.org/10.1016/j.steroids.2013.04.011.
[14] Pen˜a AS, Metz M. What is adolescent polycystic ovary syndrome? J Paediatr Child Health 2018;54 (4):351–5. https://doi.org/10.1111/jpc.13821.
[15] Azziz R, Woods KS, Reyna R, Key TJ, Knochenhauer ES, Yildiz BO. The prevalence and features of the polycystic ovary syndrome in an unselected population. J Clin Endocrinol Metab 2004;89 (6):2745–9. https://doi.org/10.1210/jc.2003-032046.
[16] Eichenfield LF, Krakowski AC, Piggott C, Del Rosso J, Baldwin H, Friedlander SF, Levy M, Lucky A, Mancini AJ, Orlow SJ, Yan AC, Vaux KK, Webster G, Zaenglein AL, Thiboutot DM. Evidencebased recommendations for the diagnosis and treatment of pediatric acne. Pediatrics 2013;131(3):S163–86. https://doi.org/10.1542/peds.2013-0490B.
[17] Rosenfield RL. The diagnosis of polycystic ovary syndrome in adolescents. Pediatrics 2015;136 (6):1154–65. https://doi.org/10.1542/peds.2015-1430.
[18] Barry JA, Kuczmierczyk AR, Hardiman PJ. Anxiety and depression in polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod 2011;26(9):2442–51. https://doi.org/10.1093/humrep/der197.
[19] Cooney LG, Lee I, Sammel MD, Dokras A. High prevalence of moderate and severe depressive and anxiety symptoms in polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod 2017;32(5):1075–91. https://doi.org/10.1093/humrep/dex044.
[20] Veltman-verhulst SM, Boivin J, Eijkemans MJC, Fauser BJCM. Emotional distress is a common risk in women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis of 28 studies. Hum Reprod Update 2012;18(6):638–51. https://doi.org/10.1093/humupd/dms029.
[21] Roos N, Kieler H, Sahlin L, Ekman-Ordeberg G, Falconer H, Stephansson O. Risk of adverse pregnancy outcomes in women with polycystic ovary syndrome: population based cohort study. BMJ 2011;343(oct13 1):d6309. https://doi.org/10.1136/bmj.d6309.
[22] Zhu T, Cui J, Goodarzi MO. Polycystic ovary syndrome and risk of type 2 diabetes, coronary heart disease, and stroke. Diabetes 2021;70(2):627–37. https://doi.org/10.2337/db20-0800.
[23] Li L, Feng Q, Ye M, He Y, Yao A, Shi K. Metabolic effect of obesity on polycystic ovary syndrome in adolescents: a meta-analysis. J Obstet Gynaecol 2017;37(8):1036–47. https://doi.org/10.1080/01443615.2017.1318840.
[24] Salley KES, Wickham EP, Cheang KI, Essah PA, Karjane NW, Nestler JE. POSITION STATEMENT: Glucose intolerance in polycystic ovary syndrome—a position statement of the androgen excess society. J Clin Endocrinol Metabol 2007;92(12):4546–56. https://doi.org/10.1210/jc.2007-1549.
[25] Trent M, Austin SB, Rich M, Gordon CM. Overweight status of adolescent girls with polycystic ovary syndrome: body mass index as mediator of quality of life. Ambul Pediatr 2005;5(2):107–11. https://doi.org/10.1367/A04-130R.1.
[26] Rossi B, Sukalich S, Droz J, Griffin A, Cook S, Blumkin A, Guzick DS, Hoeger KM. Prevalence of metabolic syndrome and related characteristics in obese adolescents with and without polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metabol 2008;93(12):4780–6. https://doi.org/10.1210/jc.2008-1198.
[27] Stepto NK, Cassar S, Joham AE, Hutchison SK, Harrison CL, Goldstein RF, Teede HJ. Women with polycystic ovary syndrome have intrinsic insulin resistance on euglycaemic-hyperinsulaemic clamp. Hum Reprod 2013;28(3):777–84. https://doi.org/10.1093/humrep/des463.
[28] Roe AH, Prochaska E, Smith M, Sammel M, Dokras A. Using the androgen excess-PCOS society criteria to diagnose polycystic ovary syndrome and the risk of metabolic syndrome in adolescents. J Pediatr 2013;162(5):937–41. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2012.11.019.
[29] Trent M, Gordon CM. Diagnosis and management of polycystic ovary syndrome in adolescents. Pediatrics 2020;145(2):S210–8. https://doi.org/10.1542/peds.2019-2056J.
[30] Gibson-Helm M, Tassone EC, Teede HJ, Dokras A, Garad R. The needs of women and healthcare providers regarding polycystic ovary syndrome information, resources, and education: a systematic search and narrative review. Semin Reprod Med 2018;36(1):35–41. https://doi.org/10.1055/s-0038-1668086.
[31] Domecq JP, Prutsky G, Mullan RJ, Hazem A, Sundaresh V, Elamin MB, Phung OJ, Wang A, Hoeger K, Pasquali R, Erwin P, Bodde A, Montori VM, Murad MH. Lifestyle modification programs in polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metabol 2013;98 (12):4655–63. https://doi.org/10.1210/jc.2013-2385.
[32] Rosenfield RL, Ghai K, Ehrmann DA, Barnes RB. Diagnosis of the polycystic ovary syndrome in adolescence: comparison of adolescent and adult hyperandrogenism. J Pediatr Endocrinol Metab 2000;13(5):1285–9.
[33] Martin KA, Chang RJ, Ehrmann DA, Ibanez L, Lobo RA, Rosenfield RL, Shapiro J, Montori VM, Swiglo BA. Evaluation and treatment of hirsutism in premenopausal women: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metabol 2008;93(4):1105–20. https://doi.org/10.1210/jc.2007-2437.
[34] Al Khalifah RA, Florez ID, Zoratti MJ, Dennis B, Thabane L, Bassilious E. Efficacy of treatments for polycystic ovarian syndrome management in adolescents. J Endocr Soc 2021;5(1):1–11. https://doi.org/10.1210/jendso/bvaa155.
[35] Harmanci A, Cinar N, Bayraktar M, Yildiz BO. Oral contraceptive plus antiandrogen therapy and cardiometabolic risk in polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol (Oxf ) 2013;78(1):120–5. https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.2012.04466.x.
[36] Mathur R. Use of ethinylestradiol/drospirenone combination in patients with the polycystic ovary syndrome. Ther Clin Risk Manag 2008;4:487–92. https://doi.org/10.2147/tcrm.s6864.
[37] Tartagni MV, Alrasheed H, Damiani GR, Montagnani M, De Salvia MA, De Pergola G, Tartagni M, Loverro G. Intermittent low-dose finasteride administration is effective for treatment of hirsutism in adolescent girls: a pilot study. J Pediatr Adolesc Gynecol 2014;27(3):161–5. https://doi.org/10.1016/ j.jpag.2013.09.010.
[38] De Leo V, Musacchio MC, Morgante G, Piomboni P, Petraglia F. Metformin treatment is effective in obese teenage girls with PCOS. Hum Reprod 2006;21(9):2252–6. https://doi.org/10.1093/humrep/del185.
[39] Hoeger K, Davidson K, Kochman L, Cherry T, Kopin L, Guzick DS. The impact of metformin, oral contraceptives, and lifestyle modification on polycystic ovary syndrome in obese adolescent women in two randomized, placebo-controlled clinical trials. J Clin Endocrinol Metabol 2008;93(11):4299–306. https://doi.org/10.1210/jc.2008-0461.
[40] Hsia Y, Dawoud D, Sutcliffe AG, Viner RM, Kinra S, Wong ICK. Unlicensed use of metformin in children and adolescents in the UK. Br J Clin Pharmacol 2012;73(1):135–9. https://doi.org/10.1111/j.1365-2125.2011.04063.x.
[41] Kochar IPS, Ramachandran S, Sethi A. Metformin in adolescent PCOS: the way forward. Pediatr Endocrinol Rev 2017;15(2):142–6. https://doi.org/10.17458/per.vol15.2017.prs.metforminadolescentpcos.
[42] Sadeghi A, Mousavi SM, Mokhtari T, Parohan M, Milajerdi A. Metformin therapy reduces obesity indices in children and adolescents: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Child Obes 2020;16(3):174–91. https://doi.org/10.1089/chi.2019.0040.
[43] Lord JM. Metformin in polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis. BMJ 2003;327(7421):951. https://doi.org/10.1136/bmj.327.7421.951.
[44] Burton JH, Johnson M, Johnson J, Hsia DS, Greenway FL, Heiman ML. Addition of a gastrointestinal microbiome modulator to metformin improves metformin tolerance and fasting glucose levels. J Diabetes Sci Technol 2015;9(4):808–14. https://doi.org/10.1177/1932296815577425.
[45] Scarpello JHB, Howlett HCS. Metformin therapy and clinical uses. Diab Vasc Dis Res 2008;5 (3):157–67. https://doi.org/10.3132/dvdr.2008.027.
[46] Bizzarri M, Fuso A, Dinicola S, Cucina A, Bevilacqua A. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of inositol(s) in health and disease. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2016;12(10):1181–96. https://doi.org/10.1080/17425255.2016.1206887.
[47] Chukwuma CI, Ibrahim MA, Islam MS. Myo-inositol inhibits intestinal glucose absorption and promotes muscle glucose uptake: a dual approach study. J Physiol Biochem 2016;72(4):791–801. https://doi.org/10.1007/s13105-016-0517-1.
[48] Genazzani AD, Lanzoni C, Ricchieri F, Jasonni VM. Myo-inositol administration positively affects hyperinsulinemia and hormonal parameters in overweight patients with polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol 2008;24(3):139–44. https://doi.org/10.1080/09513590801893232.
[49] Lagana` AS, Vitagliano A, Noventa M, Ambrosini G, D’Anna R. Myo-inositol supplementation reduces the amount of gonadotropins and length of ovarian stimulation in women undergoing IVF: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Gynecol Obstet 2018;298(4):675–84. https://doi.org/10.1007/s00404-018-4861-y.
[50] Michell RH. Do inositol supplements enhance phosphatidylinositol supply and thus support endoplasmic reticulum function? Br J Nutr 2018;120(3):301–16. https://doi.org/10.1017/ S0007114518000946.
[51] Nestler JE, Unfer V. Reflections on inositol(s) for PCOS therapy: steps toward success. Gynecol Endocrinol 2015;31(7):501–5. https://doi.org/10.3109/09513590.2015.1054802.
[52] Pundir J, Psaroudakis D, Savnur P, Bhide P, Sabatini L, Teede H, Coomarasamy A, Thangaratinam S. Inositol treatment of anovulation in women with polycystic ovary syndrome: a meta-analysis of randomized trials. BJOG Int J Obstet Gynaecol 2018;125(3):299–308. https://doi.org/10.1111/1471-0528.14754.
[53] Nestler JE, Jakubowicz DJ, Reamer P, Gunn RD, Allan G. Ovulatory and metabolic effects of D-chiro-inositol in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 1999;340(17):1314–20. https://doi.org/10.1056/NEJM199904293401703.
[54] Unfer V, Carlomagno G, Papaleo E, Vailati S, Candiani M, Baillargeon JP. Hyperinsulinemia alters myoinositol to d-chiroinositol ratio in the follicular fluid of patients with PCOS. Reprod Sci 2014;21 (7):854–8. https://doi.org/10.1177/1933719113518985.
[55] Bevilacqua A, Carlomagno G, Gerli S, Montanino Oliva M, Devroey P, Lanzone A, Soulange C, Facchinetti F, Carlo Di Renzo G, Bizzarri M, Hod M, Cavalli P, D’Anna R, Benvenga S, Chiu TT, Kamenov ZA. Results from the International Consensus Conference on myo-inositol and D-chiro-inositol in Obstetrics and Gynecology-assisted reproduction technology. Gynecol Endocrinol 2015;31(6):441–6. https://doi.org/10.3109/09513590.2015.1006616.
[56] Carlomagno G, Unfer V, Roseff S. The D-chiro-inositol paradox in the ovary. Fertil Steril 2011;95 (8):2515–6. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2011.05.027.
[57] Facchinetti F, Bizzarri M, Benvenga S, D’Anna R, Lanzone A, Soulage C, Di Renzo GC, Hod M, Cavalli P, Chiu TT, Kamenov ZA, Bevilacqua A, Carlomagno G, Gerli S, Oliva MM, Devroey P. Results from the International Consensus Conference on Myo-inositol and d-chiro-inositol in Obstetrics and Gynecology: the link between metabolic syndrome and PCOS. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2015;195:72–6. https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2015.09.024.
[58] Unfer V, Dinicola S, Lagana` AS, Bizzarri M. Altered ovarian inositol ratios may account for pathological steroidogenesis in PCOS. Int J Mol Sci 2020;21(19):7157. https://doi.org/10.3390/ijms21197157.
[59] Lagana` AS, Garzon S, Casarin J, Franchi M, Ghezzi F. Inositol in polycystic ovary syndrome: restoring fertility through a pathophysiology-based approach. Trends Endocrinol Metab 2018;29(11):768–80.https://doi.org/10.1016/j.tem.2018.09.001.
[60] Arya BK, Haq AU, Chaudhury K. Oocyte quality reflected by follicular fluid analysis in poly cystic ovary syndrome (PCOS): a hypothesis based on intermediates of energy metabolism. Med Hypotheses 2012;78(4):475–8. https://doi.org/10.1016/j.mehy.2012.01.009.
[61] Kalra B, Kalra S, Sharma JB. The inositols and polycystic ovary syndrome. Indian J Endocrinol Metab 2016;20(5):720–4. https://doi.org/10.4103/2230-8210.189231.
[62] Kamenov Z, Gateva A. Inositols in pcos. Molecules 2020;25(23). https://doi.org/10.3390/ molecules25235566.
[63] Minozzi M, D’Andrea G, Unfer V. Treatment of hirsutism with myo-inositol: a prospective clinical study. Reprod Biomed Online 2008;17(4):579–82. https://doi.org/10.1016/S1472-6483(10)60248-9.
[64] Zacche` MM, Caputo L, Filippis S, Zacche` G, Dindelli M, Ferrari A. Efficacy of myo-inositol in the treatment of cutaneous disorders in young women with polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol 2009;25(8):508–13. https://doi.org/10.1080/09513590903015544.
[65] Facchinetti F, Unfer V, Dewailly D, Kamenov ZA, Diamanti-Kandarakis E, Lagana` AS, Nestler JE, Soulage CO. Inositols in polycystic ovary syndrome: an overview on the advances. Trends Endocrinol Metab 2020;31(6):435–47. https://doi.org/10.1016/j.tem.2020.02.002.
[66] Genazzani AD, Prati A, Santagni S, Ricchieri F, Chierchia E, Rattighieri E, Campedelli A, Simoncini T, Artini PG. Differential insulin response to myo-inositol administration in obese polycystic ovary syndrome patients. Gynecol Endocrinol 2012;28(12):969–73. https://doi.org/ 10.3109/09513590.2012.685205.
[67] Gerli S, Papaleo E, Ferrari A, di Renzo GC. Randomized, double blind placebo-controlled trial: effects of Myo-inositol on ovarian function and metabolic factors in women with PCOS. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2007;11(5):347–54.
[68] Iervolino M, Lepore E, Forte G, Lagana` AS, Buzzaccarini G, Unfer V. Natural molecules in the management of polycystic ovary syndrome (PCOS): an analytical review. Nutrients 2021;13(5):1677. https://doi.org/10.3390/nu13051677.
[69] Unfer V, Nestler JE, Kamenov ZA, Prapas N, Facchinetti F. Effects of inositol(s) in women with PCOS: a systematic review of randomized controlled trials. Int J Endocrinol 2016;2016. https://doi.org/10.1155/2016/1849162.
[70] Regidor PA, Schindler AE, Lesoine B, Druckman R. Management of women with PCOS using myo-inositol and folic acid. New clinical data and review of the literature. In: Hormone molecular biology and clinical investigation. Walter de Gruyter GmbH; 2018. https://doi.org/10.1515/hmbci2017-0067.

[71] Zeng L, Yang K. Effectiveness of myoinositol for polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Endocrine 2018;59(1):30–8. https://doi.org/10.1007/s12020-017-1442-y.
[72] Costantino D, Minozzi G, Minozzi F, Guaraldi C. Metabolic and hormonal effects of myo-inositol in women with polycystic ovary syndrome: a double-blind trial. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2009;13 (2):105–10.
[73] Muscogiuri G, Palomba S, Lagana` AS, Orio F. Inositols in the treatment of insulin-mediated diseases. Int J Endocrinol 2016;2016. https://doi.org/10.1155/2016/3058393.
[74] Papaleo E, Unfer V, Baillargeon JP, Chiu TT. Contribution of myo-inositol to reproduction. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2009;147(2):120–3. https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2009.09.008.
[75] Papaleo E, Unfer V, Baillargeon JP, De Santis L, Fusi F, Brigante C, Marelli G, Cino I, Redaelli A, Ferrari A. Myo-inositol in patients with polycystic ovary syndrome: a novel method for ovulation induction. Gynecol Endocrinol 2007;23(12):700–3. https://doi.org/10.1080/09513590701672405.
[76] Tang, Lord JM, Norman RJ, Yasmin E, Balen AH. Insulin-sensitising drugs (metformin, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for women with polycystic ovary syndrome, oligoamenorrhoea and subfertility. Cochrane Database Syst Rev 2012;(5), IDCD003053. https://doi.org/10.1002/14651858.CD003053.pub5.
[77] Iuorno MJ, Jakubowicz DJ, Baillargeon JP, Dillon P, Gunn RD, Allan G, Nestler JE. Effects of D-chiro-inositol in lean women with the polycystic ovary syndrome. Endocr Pract 2002;8 (6):417–23. https://doi.org/10.4158/ep.8.6.417.
[78] Genazzani AD, Santagni S, Rattighieri E, Chierchia E, Despini G, Marini G, Prati A, Simoncini T. Modulatory role of D-chiro-inositol (DCI) on LH and insulin secretion in obese PCOS patients. Gynecol Endocrinol 2014;30(6):438–43. https://doi.org/10.3109/09513590.2014.897321.
[79] Facchinetti F, Appetecchia M, Aragona C, Bevilacqua A, Bezerra Espinola MS, Bizzarri M, D’Anna R, Dewailly D, Diamanti-Kandarakis E, Herna´ndez Marı´n I, Kamenov ZA, Kandaraki E, Lagana` AS, Monastra G, Montanino Oliva M, Nestler JE, Orio F, Ozay AC, Papalou O, et al. Experts’ opinion on inositols in treating polycystic ovary syndrome and non-insulin dependent diabetes mellitus: a further help for human reproduction and beyond. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2020;16(3):255–74. https://doi.org/10.1080/17425255.2020.1737675.
[80] Pizzo A, Lagana` AS, Barbaro L. Comparison between effects of myo-inositol and d-chiro-inositol on ovarian function and metabolic factors in women with PCOS. Gynecol Endocrinol 2014;30 (3):205–8. https://doi.org/10.3109/09513590.2013.860120.
[81] Artini PG, Di Berardino OM, Papini F, Genazzani AD, Simi G, Ruggiero M, Cela V. Endocrine and clinical effects of myo-inositol administration in polycystic ovary syndrome. A randomized study. Gynecol Endocrinol 2013;29(4):375–9. https://doi.org/10.3109/09513590.2012.743020.
[82] Benelli E, Del Ghianda S, Di Cosmo C, Tonacchera M. A combined therapy with myo-inositol and D-chiro-inositol improves endocrine parameters and insulin resistance in PCOS young overweight women. Int J Endocrinol 2016;2016. https://doi.org/10.1155/2016/3204083.
[83] Emekc¸i € Ozay € O, € Ozay AC, C¸ a glıyan E, Okyay RE,G€ulekli B. Myo-inositol administration positively effects ovulation induction and intrauterine insemination in patients with polycystic ovary syndrome: a prospective, controlled, randomized trial. Gynecol Endocrinol 2017;33(7):524–8. https://doi.org/ 10.1080/09513590.2017.1296127.
[84] Nordio M, Proietti E. The combined therapy with myo-inositol and D-chiro-inositol reduces the risk of metabolic disease in PCOS overweight patients compared to myo-inositol supplementation alone. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2012;16(5):575–81.
[85] Pkhaladze L, Barbakadze L, Kvashilava N. Myo-inositol in the treatment of teenagers affected by PCOS. Int J Endocrinol 2016;2016. https://doi.org/10.1155/2016/1473612.
[86] Unfer V, Facchinetti F, Orru` B, Giordani B, Nestler J. Myo-inositol effects in women with PCOS: a meta-analysis of randomized controlled trials. Endocr Connect 2017;6(8):647–58. https://doi.org/ 10.1530/EC-17-0243.
[87] Bevilacqua A, Bizzarri M. Physiological role and clinical utility of inositols in polycystic ovary syndrome. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2016;37:129–39. https://doi.org/10.1016/j.bpobgyn.2016.03.007.
[88] Dinicola S, Chiu TTY, Unfer V, Carlomagno G, Bizzarri M. The rationale of the myo-inositol and D-chiro-inositol combined treatment for polycystic ovary syndrome. J Clin Pharmacol 2014;54 (10):1079–92. https://doi.org/10.1002/jcph.362.
[89] Roseff S, Montenegro M. Inositol treatment for PCOS should be science-based and not arbitrary. Int J Endocrinol 2020;2020. https://doi.org/10.1155/2020/6461254.
[90] Kamenov Z, Kolarov G, Gateva A, Carlomagno G, Genazzani AD. Ovulation induction with myoinositol alone and in combination with clomiphene citrate in polycystic ovarian syndrome patients with insulin resistance. Gynecol Endocrinol 2015;31(2):131–5. https://doi.org/10.3109/09513590.2014.964640.
[91] Montanino Oliva M, Buonomo G, Calcagno M, Unfer V. Effects of myo-inositol plus alphalactalbumin in myo-inositol-resistant PCOS women. J Ovarian Res 2018;11(1). https://doi.org/10.1186/s13048-018-0411-2.
[92] Nehra J, Kaushal J, Singhal SR. A comparative study of myo inositol versus metformin on biochemical profile in polycystic ovarian syndrome in women. Int J Pharm Sci Res 2017;8:1664–70.
[93] Fruzzetti F, Perini D, Russo M, Bucci F, Gadducci A. Comparison of two insulin sensitizers, metformin and myo-inositol, in women with polycystic ovary syndrome (PCOS). Gynecol Endocrinol 2017;33(1):39–42. https://doi.org/10.1080/09513590.2016.1236078.
[94] Jamilian M, Farhat P, Foroozanfard F, Afshar Ebrahimi F, Aghadavod E, Bahmani F, Badehnoosh B, Jamilian H, Asemi Z. Comparison of myo-inositol and metformin on clinical, metabolic and genetic parameters in polycystic ovary syndrome: a randomized controlled clinical trial. Clin Endocrinol (Oxf ) 2017;87(2):194–200. https://doi.org/10.1111/cen.13366.
[95] Azizi Kutenaei M, Hosseini Teshnizi S, Ghaemmaghami P, Eini F, Roozbeh N. The effects of myoinositol vs. metformin on the ovarian function in the polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2021;25(7):3105–15. https://doi.org/10.26355/eurrev_202104_25565.
[96] Facchinetti F, Orru` B, Grandi G, Unfer. Short-term effects of metformin and myo-inositol in women with polycystic ovarian syndrome (PCOS): a meta-analysis of randomized clinical trials. Gynecol Endocrinol 2019;35(3):198–206. https://doi.org/10.1080/09513590.2018.1540578.
[97] Zhao H, Xing C, Zhang J, He B. Comparative efficacy of oral insulin sensitizers metformin, thiazolidinediones, inositol, and berberine in improving endocrine and metabolic profiles in women with PCOS: a network meta-analysis. Reprod Health 2021;18.
[98] Nagaria T, Mohapatra A, Jaiswal J. Effect of Myoinositol and Metformin in combination on clinical and hormonal profile in patients of polycystic ovarian syndrome. Int J Reprod Contracept Obstet Gynecol 2019;8(2):702. https://doi.org/10.18203/2320-1770.ijrcog20190309.
[99] Minozzi M, Costantino D, Guaraldi C, Unfer. The effect of a combination therapy with myo-inositol and a combined oral contraceptive pill versus a combined oral contraceptive pill alone on metabolic, endocrine, and clinical parameters in polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol 2011;27: 920–92.
[100] Pkhaladze L, Russo M, Unfer V, Nordio M, Basciani S, Khomasuridze A. Treatment of lean PCOS teenagers: a follow-up comparison between Myo-Inositol and oral contraceptives. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2021;25(23):7476–85. https://doi.org/10.26355/eurrev_202112_27447.
[101] Jamilian H, Jamilian M, Foroozanfard F, Afshar Ebrahimi F, Bahmani F, Asemi Z. Comparison of myo-inositol and metformin on mental health parameters and biomarkers of oxidative stress in women with polycystic ovary syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Psychosom Obstet Gynecol 2018;39(4):307–14. https://doi.org/10.1080/0167482X.2017.1383381.

Articoli in evidenza