CAPITOLO 11 – Trattamento con inositoli nelle pratiche di FIV

Maria Salome Bezerra Espinola ^a, Artur Wdowiak^b e Tony Chiu Tak Yu ^c

^aSystems Biology Group Lab, Rome, Italy
^bChair of Obstetrics and Gynecology, Faculty of Health Sciences, Medical University of Lublin, Lublin, Poland
^cIVF Centre, Hong Kong, China

Introduzione

Gli inositoli sono coinvolti nella fisiologia della riproduzione, oltre al metabolismo del glucosio. Sono un importante componente dei lipidi strutturali, ossia i fosfatidilinositoli (PI) [1] e, in particolare, nelle donne il myo-inositolo (MI) agisce come secondo messaggero dell’ormone follicolo-stimolante (FSH) nelle vie mediate dall’FSH, modulando la proliferazione e la maturazione delle cellule della granulosa e, di conseguenza, il metabolismo dell’ormone anti-Mülleriano (AMH), quando dipendente dall’FSH. Il MI svolge un ruolo centrale non solo nel processo di maturazione dell’ovocita, ma anche nel suo trasporto attraverso l’ovidotto, garantendo così una buona qualità degli embrioni [2] e in diverse funzioni di regolazione dei pathway cellulari, come la motilità degli spermatozoi, la capacitazione e il mantenimento del livello fisiologico di calcio intracitoplasmatico [3]. Precedentemente considerate parte del gruppo delle vitamine B, queste molecole naturali non possono essere considerate vere vitamine. Sono note nove forme stereoisomeriche, di cui il MI e il D-chiro-inositolo (DCI) sono le più presenti in natura. Gli inositoli mostrano numerose attività, tra cui l’azione come secondo messaggero dell’insulina [4] e la modulazione della secrezione di diverse ghiandole esocrine e organi, come il pancreas e le ovaie [5]. È noto da tempo che gli organi riproduttivi maschili sono particolarmente ricchi di MI libero. La concentrazione di MI non è uniforme dai dotti efferenti al dotto deferente, ma segue un gradiente di concentrazione che porta alla maturazione dello spermatozoo [6].

La comprensione del ruolo del MI nello sviluppo degli spermatozoi è importante per considerare che, quando questa molecola raggiunge il suo picco di concentrazione nell’epididimo si traduce in una concentrazione di 28 volte maggiore rispetto ai livelli fisiologici di MI nel resto del corpo umano. Come riportato in letteratura, una riduzione di questo valore è correlata con una diminuzione della fertilità maschile [7]. In effetti, l’importanza del MI nella fertilità maschile è stata valutata in diversi studi. Livelli ridotti di MI sono stati associati ad astenozoospermia, una condizione caratterizzata da una maggiore attività degli enzimi di sintesi del MI, in un processo definito come un meccanismo di compensazione [8].

Studi in vitro hanno anche riportato la capacità del MI di indurre un aumento significativo della motilità spermatica nei campioni di OAT dopo incubazione con questa molecola. Per quanto riguarda l’importanza del MI per la fertilità maschile, infine, nel contesto della FIV, diversi dati dimostrano un miglioramento della motilità spermatica in vitro e delle percentuali di fecondazione nelle procedure di ICSI dopo incubazione con MI [9]. Come precedentemente riportato, il MI è coinvolto in diversi processi nel tratto riproduttivo maschile come capacitazione, reazione acrosomiale, regolazione della motilità spermatica, ripristino delle creste mitocondriali, aumento del potenziale di membrana mitocondriale (MMP), e migrazione di spermatozoi. Dato che un basso MMP è considerato un marcatore di apoptosi legato alle caratteristiche funzionali delle cellule spermatiche, il MI potrebbe esercitare un effetto benefico su vari parametri, tra cui la motilità, la capacità di fecondazione, e qualità embrionale.

Infatti, Gulino et al. hanno arruolato 62 pazienti maschi sottoposti a cicli di FIV e li hanno divisi in tre gruppi: il primo gruppo (A) di 29 uomini fertili sani (normospermici), un secondo gruppo (B) di 13 pazienti OAT e un terzo gruppo (di controllo) di 20 pazienti sani sottoposti ad ART per una causa di infertilità femminile. Il conteggio degli spermatozoi, la progressiva motilità e il numero di spermatozoi dopo la separazione del gradiente di densità erano significativamente peggiori nel gruppo B (pazienti OAT) rispetto a entrambi i gruppi A (pazienti normospermici) e il gruppo di controllo. Non sono state riscontrate differenze tra il gruppo A e il gruppo di controllo gruppo. I pazienti dei gruppi A e B sono stati trattati con una dose giornaliera di 4g di MI e 400μg di acido folico, somministrato per via orale per 2 mesi. Questo trattamento ha migliorato significativamente due parametri: il conteggio degli spermatozoi nei pazienti OAT, e, soprattutto per la FIV, il conteggio degli spermatozoi dopo separazione del gradiente di densità sia in pazienti normospermici sia in pazienti con OAT. Non è stato osservato alcun effetto sulla motilità degli spermatozoi [10].

Allo stesso tempo, il MI ha riequilibrato le concentrazioni di LH, FSH e inibina-B. Infine, Montanino Oliva et al. hanno effettuato uno studio prospettico longitudinale di uomini con ridotta motilità degli spermatozoi e sindrome metabolica. Hanno dimostrato che 3 mesi di trattamento con 1g di MI, 30mg di L-carnitina, L-arginina e vitamina E, 55μg di selenio, e 200μg di acido folico (due volte al giorno) hanno avuto effetti benefici sia sul metabolismo sia sui parametri riproduttivi. Infatti, il MI ha normalizzato il profilo metabolico di questi pazienti migliorando la loro sensibilità all’insulina. Inoltre, il MI ha migliorato i livelli di testosterone e ha notevolmente migliorato le caratteristiche dello sperma come la concentrazione, la motilità, e la morfologia [11].
Gli spermatozoi nei pazienti con OAT sono caratterizzati da bassa motilità e alti livelli di inositolo monofosfatasi-1 (IMPA-1) che catalizza la defosforilazione del fosfatidilinositolo (PI). Questo suggerisce che le relative vie di trasduzione del segnale sono cruciali per il mantenimento della motilità delle cellule germinali maschili. Infatti, uno studio in vitro ha dimostrato che gli spermatozoi dei pazienti OAT sono coperti da materiale fibroso amorfo che aumenta la viscosità del liquido seminale e riduce la motilità degli spermatozoi. Inoltre, i mitocondri nel tratto intermedio degli spermatozoi di questi pazienti presentavano creste danneggiate. Dopo l’incubazione con MI, il materiale fibroso amorfo è scomparso, e il danno alle creste è diminuito. Inoltre, il MI può agire direttamente sui mitocondri per migliorare il MMP [12].

Il MI è stato anche testato per la sua capacità di proteggere lo sperma di soggetti infertili sottoposti ad ART contro i danni da crioconservazione. I dati recuperati da questi studi indicano che il MI ha significativamente migliorato la motilità progressiva e la normale morfologia post-disgelo in campioni trattati rispetto ai controlli. Inoltre, la perossidazione lipidica, valutata mediante misurazione dei livelli di malondialdeide, era diminuita nei campioni congelati con MI, e il trattamento è stato associato ad una maggiore capacità antiossidante totale. Inoltre, il MI nel mezzo di crioconservazione ha ridotto significativamente la frammentazione del DNA rispetto ai controlli. Infine, in uno studio prospettico randomizzato controllato (RCT), trattamenti orali e in vitro sono stati combinati prima dell’ICSI. Gli autori hanno riportato un significativo miglioramento dell’indice di fecondazione, un più alto tasso di embrioni di buona qualità e un più alto tasso di gravidanza nel gruppo di trattamento rispetto ai controlli. In conclusione, i dati di cui sopra sostengono in modo convincente gli effetti benefici del MI sulla preparazione dello sperma per procedure di ART [13].

Riguardo al rapporto di inositolo nelle donne sane, i livelli di DCI sono bassi nei tessuti con un elevato metabolismo del glucosio, come il cervello, il cuore e le ovaie, e alti nei tessuti ad accumulo di glicogeno come il fegato, il muscolo e il grasso. Gli organi sembrano avere rapporti tessuto-specifici di MI e DCI [14]. Il rapporto nelle ovaie è di 100:1 e per quanto riguarda l’attività di MI in questo organo, sembra che il MI migliori la segnalazione dell’insulina e che un follicolo possa diventare dominante grazie a un maggior contenuto di MI, mentre i follicoli poveri di MI rimangono atresici. Inoltre, sembra che questa carenza di MI renda i follicoli incapaci di trasdurre correttamente la segnalazione dell’FSH. Infatti, il MI amplifica la segnalazione dell’FSH, migliorando così la qualità dell’ovocita e la maturazione del follicolo. La concentrazione di MI è più elevata nel FF di ovociti di buona qualità rispetto a quella nel FF di ovociti di scarsa qualità. Riguardo alla morfologia e alla qualità degli embrioni, le evidenze ottenute dal modello murino indicano che l’integrazione dei mezzi di coltura degli embrioni con MI sembra non solo aumentare il numero di blastocisti espanse, ma anche il numero di cellule delle blastocisti [15].

Le ovaie presentano un rapporto specifico di MI e DCI che garantisce il loro benessere e le loro funzioni. Comunemente, la concentrazione di MI è più elevata rispetto al DCI, ma quando si osservano livelli elevati di DCI in quest’organo, la qualità degli ovociti e delle blastocisti ne risulta negativamente influenzata. Questo aspetto potrebbe spiegare parzialmente alcune condizioni patologiche legate allo squilibrio degli ormoni sessuali, come la sindrome dell’ovaio policistico (PCOS), oppure potrebbe indicare un malassorbimento degli inositoli secondario a trattamenti farmacologici o alla competizione con il glucosio presente nei cibi e nelle bevande. Va considerato anche il ruolo degli inositoli nella steroidogenesi. MI e DCI influenzano profondamente i pool androgenici ed estrogenici, probabilmente in direzioni opposte [16]. Di conseguenza, i loro livelli devono essere regolati [17,18].

La Florence International Consensus Conference del 2013 su MI e DCI in ostetricia e ginecologia aveva lo scopo di rispondere a una serie di domande riguardo all’uso di questi due stereoisomeri nelle tecnologie di riproduzione assistita (ART). Sono stati esaminati i trial clinici disponibili e gli studi sugli effetti fisiologici e farmacologici di queste molecole. In particolare, è stato dibattuto il coinvolgimento fisiologico del MI nella maturazione degli ovociti e nelle funzioni degli spermatozoi, fornendo una risposta alle seguenti domande:

(1) Gli inositoli sono fisiologicamente coinvolti nella maturazione degli ovociti?
(2) Gli inositoli sono coinvolti nella fisiologia della funzione degli spermatozoi?
(3) Il trattamento con gli inositoli è utile all’interno dei cicli di ART?
(4) Ci sono differenze nell’efficacia clinica tra MI e DCI?

Recentemente, una consensus internazionale ha confermato che l’impiego della supplementazione di inositolo durante i programmi di fecondazione in vitro (IVF) potrebbe aumentare la qualità degli ovociti e degli embrioni [19,20]. L’uso farmaceutico di questo stereoisomero è stato considerato molto sicuro attraverso studi condotti dalla FDA Statunitense [4,21,22].

La sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) è una delle cause più frequenti di infertilità femminile (circa il 50% – 60%) ed è generalmente associata all’anovulazione e all’aborto precoce. La PCOS è una endocrinopatia comune nelle donne giovani e l’insulino-resistenza è una caratteristica riconosciuta di questa sindrome [23]. Una proporzione aumentata di MI e DCI e un’attività diminuita dell’epimerasi nelle cellule della teca delle donne con PCOS potrebbero spiegare la maggiore sensibilità all’insulina osservata nelle ovaie di queste donne [24].

La terapia con MI per ripristinare l’ovulazione nella PCOS è inefficace in circa il 30% delle donne, indicando così una resistenza all’inositolo. Quando l’alfa-lattoalbumina (ALA) viene aggiunta alla terapia di integrazione con MI, sembra migliorare significativamente il trattamento delle pazienti inositolo-resistenti. In queste donne, la combinazione di MI e ALA può ripristinare l’ovulazione, inducendo anche miglioramenti consistenti nei parametri metabolici e ormonali, che potrebbero aumentare le possibilità di gravidanza. La PCOS è correlata a una scarsa qualità degli ovociti, che spesso rappresenta un fattore limitante per una gravidanza di successo. Un trattamento naturale dovrebbe essere proposto sia per migliorare la qualità degli ovociti, sia per ripristinare la regolarità mestruale e l’ovulazione. Inoltre, il trattamento può ridurre l’insulino-resistenza, nonché l’iperandrogenismo clinico e biochimico. Nelle donne con PCOS obese o in sovrappeso, l’uso del rapporto fisiologico di MI e DCI (40:1) come trattamento sembra più efficace rispetto alla somministrazione di MI o DCI da soli [14,17,25,26].

Il D-Chiro-inositolo induce l’ovulazione nelle donne non-PCOS, non insulino-resistenti e anovulatorie, probabilmente regolando l’espressione dell’aromatasi [27]. Il DCI è un inositolo fosfoglicano coinvolto nel metabolismo del glucosio, funziona come secondo messaggero nella via dell’insulina ed è considerato anche un insulino-sensibilizzante [28]. Inoltre, il DCI mostra un effetto positivo sull’ovulazione nelle pazienti anovulatorie affette da PCOS [29]. Attraverso la formazione del mediatore attivo DCI fosfoglicano, si ipotizza che il DCI aumenti la sensibilità all’insulina, migliorando così l’ovulazione e l’iperandrogenismo nelle donne con PCOS, che sono anche affette da forme di resistenza all’insulina. Il DCI contribuisce anche alla regolazione ormonale e migliora la competenza nello sviluppo degli ovociti nelle ovaie [30]. I dati provenienti da studi in vitro indicano che, nelle cellule della granulosa umane, il DCI regola l’espressione di enzimi steroidogenici. Inoltre, si ipotizza che il DCI abbia un effetto sulla sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS).

L’anovulazione consiste nella mancata liberazione dell’ovocita durante il ciclo mestruale, portando a un ciclo mestruale irregolare. L’anovulazione cronica non trattata è una delle principali cause di infertilità femminile e può indurre ipo-estrogenismo. Diversi fattori eziologici possono contribuire all’anovulazione; quindi, gli approcci clinici per gestire questa condizione dovrebbero tenere conto delle caratteristiche specifiche della paziente.

Gli agenti orali che inducono l’ovulazione sono il trattamento di prima linea per la maggior parte delle pazienti anovulatorie. I farmaci comunemente utilizzati includono i modulatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERMs) come il clomifene citrato (CC) e gli inibitori dell’aromatasi (AIs) come il letrozolo. Quest’ultimo, in particolare, blocca la biosintesi degli estrogeni bloccando l’attività dell’aromatasi, l’enzima che catalizza la conversione degli androgeni in estrogeni. Allo stesso modo, il DCI modula l’attività dell’aromatasi riducendo l’espressione genica corrispondente, e l’integrazione di DCI ha portato a un’efficace induzione dell’ovulazione in pazienti PCOS anovulatorie. È stato segnalato anche l’uso di DCI per indurre l’ovulazione in donne anovulatorie con oligomenorrea non-PCOS. Due giovani donne anovulatorie con oligomenorrea non-PCOS sono state trattate con alte dosi (1200 mg) di DCI per 6 settimane. Sulla base di una valutazione iniziale, entrambe le pazienti avevano livelli ormonali normali e non erano insulino-resistenti. La valutazione dell’ovulazione si basava sull’aumento dei livelli di progesterone e LH, oltre che sull’ispessimento dell’endometrio. Inoltre, il trattamento con DCI ha indotto una riduzione dei livelli di testosterone rispetto ai valori basali. Dopo un trattamento di 6 settimane con 1200 mg di DCI, l’ovulazione è stata ripristinata in entrambe le donne, come confermato dall’aumento dei livelli di progesterone e LH e dall’ispessimento dell’endometrio. L’effetto positivo del DCI sull’ovulazione è stato descritto per la prima volta da Nestler e collaboratori in pazienti PCOS obese e insulino-resistenti con anovulazione. La somministrazione di 1200 mg al giorno di DCI per 6-8 settimane ha portato a un numero significativamente maggiore di pazienti che hanno raggiunto l’ovulazione rispetto al placebo. Inoltre, il trattamento con DCI ha portato a una significativa riduzione dei livelli di insulina e degli androgeni sistemici. È interessante notare che gli stessi autori hanno successivamente dimostrato che l’effetto del DCI dipende dalla dose e che dosi inferiori a 1200 mg al giorno erano meno efficaci nell’indurre l’ovulazione [25]. I risultati di tale studio riflettono ed estendono le scoperte precedentemente descritte da Nestler e collaboratori. Di conseguenza, la dose e il timing della somministrazione di DCI sembrano fondamentali nel protocollo di integrazione di DCI applicato nello studio di Nestler.

I risultati ottenuti sono attribuibili alla diminuzione dei livelli di insulina, poiché i fosfoglicani contenenti DCI sono mediatori insulinici intracellulari che aumentano la sensibilità delle cellule all’insulina. Infatti, gli insulino-sensibilizzanti come la metformina sembrano efficaci nell’indurre l’ovulazione, specialmente nelle donne con iperinsulinemia. La metformina è stata anche utilizzata con successo per potenziare l’effetto di altri agenti induttori dell’ovulazione nei protocolli di stimolazione richiesti per le procedure di procreazione medicalmente assistita (PMA). L’insulina attiva direttamente l’aromatasi e livelli elevati di insulina aumentano la biosintesi degli estrogeni. Non sorprendentemente, le donne con PCOS sono spesso affette da uno stato di iperestrogenismo [27].

Diversi fattori hanno dimostrato di influenzare il successo dell’ART. Il miglioramento dei metodi di stimolazione ovarica e delle condizioni di coltura degli embrioni può aumentare la qualità degli embrioni e l’outcome finale durante i cicli di PMA. L’integrazione di MI nel mezzo di coltura di embrioni umani sembra in grado di migliorare la percentuale di embrioni di alta qualità durante la FIV, facendo osservare quindi una relazione positiva tra la concentrazione sierica ottimale di MI e una gravidanza di successo tramite FIV. Il MI aumenta il tasso di gravidanza clinica e la qualità degli embrioni, riducendo anche il numero di ovociti di scarsa qualità e la quantità di farmaci stimolanti richiesti nei procedimenti di PMA. Il tasso di aborto nel gruppo MI è significativamente inferiore rispetto al gruppo di controllo, mentre il numero di blastocisti è aumentato [31]. Gli inositoli svolgono un ruolo positivo nei procedimenti di procreazione assistita [32].
Il mio-inositolo nella PMA è altamente efficace nel:

– Migliorare la qualità degli ovociti e degli embrioni;
– Migliorare il tasso di impianto;
– Ridurre le unità internazionali (UI) di gonadotropina;
– Ridurre i giorni di stimolazione;
– Ridurre il rischio di sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS).

AIs inibitori dell’aromatasi
ALA alfa lattoalbumina
AMH ormone antimulleriano
ART tecniche di riproduzione assistita
CC clomifene citrato
DCI d-chiro-inositolo
FF fluido follicolare
FSH omone follicolo stimolante
IMPA-1 inositolo monofosfatasi-1
IU unità internazionali
IVF fecondazione in vitro
MI myo-inositolo
MMP potenziale di membrana mitocondriale
OAT oligoastenoteratozoospermia
OHSS sindrome da iperstimolazione ovarica
PCOS sindrome dell’ovaio policistico
PI fosfatidilinositolo
RCT studio controllato randomizzato
SCD dispersione della cromatina spermatica
SERMs modulatori selettivi dei recettori degli estrogeni

Bibliografia

[1] Majunder A, Biswas B, editors. Biology of inositols and phosphoinositides. Subcellular biochemistry. New York, NY: Springer; 2006.
[2] Milewska EM, et al. Inositol and human reproduction. From cellular metabolism to clinical use. Gynecol Endocrinol 2016;32:690–5.
[3] Kato Y, Nagao Y. Changes in sperm motility and capacitation induce chromosomal aberration of the bovine embryo following intracytoplasmic sperm injection. PLoS One 2015;10(6):e0129285.
[4] Bizzarri M, et al. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of inositol(s) in health and disease. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2016;12:1181–96.
[5] Granata R, et al. Acylated and unacylated ghrelin promote proliferation and inhibit apoptosis of pancreatic β-cells and human islets: involvement of 3’, 5’-cyclic adenosine monophosphate/protein kinase A, extracellular signal-regulated kinase 1/2, and phosphatidyl inositol 3-kinase/Akt signaling. Endocrinology 2007;148:512–29.
[6] Kiani AK, et al. From Myo-inositol to D-chiro-inositol molecular pathways. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2021;25(5):2390–402.
[7] Vitali G, Parente R, Melotti C. Carnitine supplementation in human idiopathic asthenospermia: clinical results. Drugs Exp Clin Res 1995;21(4):157–9.
[8] Artini PG, et al. In vitro effect of myo-inositol on sperm motility in normal and oligoasthenospermia patients undergoing in vitro fertilization. Gynecol Endocrinol 2017;33(2):109–12.
[9] Simi G, et al. Inositol and in vitro fertilization with embryo transfer. Int J Endocrinol 2017;2017:5469409.
[10] Gulino FA, et al. Effect of treatment with myo-inositol on semen parameters of patients undergoing an IVF cycle: in vivo study. Gynecol Endocrinol 2016;32(1):65–8. [11] Montanino OM, et al. Effect of myoinositol and antioxidants on sperm quality in men with metabolic syndrome. Int J Endocrinol 2016;2016:1674950.
[12] Bezerra Espinola MS, Aragona C. New perspectives on male fertility evaluation: innovative approach for the qualitative analysis of spermatozoa. Andrologia 2020;52(1):e13378.
[13] Rubino P, et al. Improving fertilization rate in ICSI cycles by adding myoinositol to the semen preparation procedures: a prospective, bicentric, randomized trial on sibling oocytes. J Assist Reprod Genet 2015;32(3):387–94.
[14] Unfer V, et al. Hyperinsulinemia alters myoinositol to d-chiroinositol ratio in the follicular fluid of patients with PCOS. Reprod Sci 2014;21:854–8.
[15] Colazingari S, et al. Improvement of mouse embryo quality by myo-inositol supplementation of IVF media. J Assist Reprod Genet 2014;31(4):463–9.
[16] Dinicola S, et al. Inositols: from established knowledge to novel approaches. Int J Mol Sci 2021;22(19):10575.Treatments with inositols in IVF procedures 173
[17] Monastra G, et al. Combining treatment with myo-inositol and D-chiro-inositol (40:1) is effective in restoring ovary function and metabolic balance in PCOS patients. Gynecol Endocrinol 2017;33:1–9.
[18] Gateva A, et al. The use of inositol(s) isomers in the management of polycystic ovary syndrome: a comprehensive review. Gynecol Endocrinol 2018;34:545–50.
[19] Bevilacqua A, et al. Results from the International Consensus Conference on myo-inositol and D-chiroinositol in obstetrics and gynecology-assisted reproduction technology. Gynecol Endocrinol 2015;31:441–6.
[20] Facchinetti F, et al. Results from the International Consensus Conference on Myo-inositol and D-chiroinositol in obstetrics and gynecology: the link between metabolic syndrome and PCOS. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2015;195:72–6.
[21] FDA. Opinion: Inositol, 2017. Available from: hiip://wayback.archive-it.org/7993/20171031060738/hiips://www.fda.gov/Food/IngredientsPackagingLabeling/GRAS/SCOGS/ucm260436.htm.
[22] Carlomagno G, Unfer V. Inositol safety: clinical evidences. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2011;15:931–6.
[23] Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod 2004;19:41–7. https://doi.org/10.1093/humrep/deh098.
[24] Heimark D, et al. Decreased myo-inositol to chiro-inositol (M/C) ratios and increased M/C epimerase activity in PCOS theca cells demonstrate increased insulin sensitivity compared to controls. Endocr J 2014;61:111–7.
[25] Nestler JE, et al. Ovulatory and metabolic effects of D-chiro-inositol in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 1999;340:1314–20. [26] Facchinetti F, et al, Expert Group on Inositols in Preclinical and Clinical Research. Breakthroughs in the use of inositols for assisted reproductive treatment (ART). Trends Endocrinol Metab 2020;31 (8):570–9.
[27] Bezerra Espinola MS, et al. D-chiro-inositol induces ovulation in non-polycystic ovary syndrome (PCOS), non-insulin-resistant young women, likely by modulating aromatase expression: a report of 2 cases. Am J Case Rep 2021;22:e932722.
[28] Sacchi S, et al. Modulation of gonadotrophin induced steroidogenic enzymes in granulosa cells by d-chiroinositol. Reprod Biol Endocrinol 2016;14(1):52.
[29] Venturella R, et al. Assessment of the modification of the clinical, endocrinal and metabolical profile of patients with PCOS syndrome treated with myo-inositol. Minerva Ginecol 2012;64(3):239–43 [Italian].
[30] Opiela J, et al. Effect of hyaluronan on developmental competence and quality of oocytes and obtained blastocysts from in vitro maturation of bovine oocytes. Biomed Res Int 2014;2014:519189.
[31] Kaneko T, Ohno R. Improvement in the development of oocytes from C57BL/6 mice after sperm injection. J Am Assoc Lab Anim Sci 2011;50(1):33–6.
[32] Brusco GF, Mariani M. Inositol: effects on oocyte quality in patients undergoing ICSI. An open study. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2013;17:3095–102.

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