CAPITOLO 4 – Trattamento della PCOS con gli inositoli: scegliere il rapporto myo/d-chiro-inositolo più appropriato

Arturo Bevilacqua ^ab , Simona Dinicola ^b,c e Mariano Bizzarri^b,c,d
aDipartimento di Psicologia Dinamica, Clinica e Salute, Sapienza Università, Roma, Italia
^bGruppo di esperti sull’inositolo nella ricerca di base e clinica (EGOI), Roma, Italia
^cSystems Biology Group Lab, Roma, Italia
^dDipartimento di Medicina Sperimentale, Sapienza Università di Roma, Roma,

Incluso tra i segni della sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) vi è l’ovaio policistico, riscontrato in circa il 20% delle donne in età riproduttiva [1]. La diagnosi di ovaio policistico viene effettuata mediante ecografia transvaginale, che accerta la presenza della patologia in una o entrambe le ovaie. Le ovaie policistiche mostrano un ingrandimento generale, la presenza di diversi follicoli con distribuzione corticale e dimensioni simili (2-9 mm di diametro) e stroma centrale lucido [2,3]. Sebbene le informazioni sull’istologia ovarica umana siano scarse a causa di evidenti limiti negli approcci sperimentali, alcune caratteristiche sono state studiate nel corso degli anni. Queste includono follicoli di grandi dimensioni, presenza di follicoli immaturi, follicoli cistici multipli spesso ricoperti da una capsula fibrosa, assenza di corpo luteo, e a livello cellulare, una grande estensione della componente luteinica nel compartimento follicolare [4]. Per studiare le diverse caratteristiche e la fisiopatologia della PCOS, i ricercatori si sono concentrati su modelli animali per oltre tre decenni. In particolare, i modelli murini hanno fornito un considerevole quantitativo di informazioni sulle caratteristiche istologiche delle ovaie policistiche, compresi i follicoli cistici con assenza dell’ovocita; strati sottili di cellule della granulosa; assenza di follicoli antrali normali; un numero limitato di corpi lutei che indicano una mancata ovulazione [5]. Come riportato [6], i follicoli terziari contenenti un ovocita proveniente da ovaie di topo con PCOS hanno uno strato di cellule della teca iperplastico. Bevilacqua e colleghi [7] hanno quantificato questa caratteristica istologica misurando lo spessore degli strati di cellule della teca e della granulosa, calcolando i loro rapporti (rapporto cellule della teca/cellule della granulosa, TGR) in varie condizioni sperimentali. Il TGR variava da circa 0,6 nei follicoli delle ovaie dei topi controllo a 1,2 nei follicoli delle ovaie di topo con PCOS. Pertanto, mentre il compartimento cellulare della granulosa normalmente si espande nei follicoli controllo supportando la sintesi di estrogeni, è sostanzialmente ridotto a favore del compartimento delle cellule della teca nei follicoli policistici. Ciò è strettamente associato alla mancata conversione degli androgeni in estrogeni [8], con conseguente spostamento verso un fenotipo androgeno [9]. È interessante notare che il parametro TGR, che purtroppo è stato raramente quantificato negli studi istologici, è un predittore affidabile della fertilità del topo [7].

L’inositolo e i metaboliti correlati hanno un ruolo noto nel segnale dell’insulina, dimostrato per la prima volta quando la membrana plasmatica del fegato, sotto stimolazione di insulina, rilasciava inositolo fosfoglicani (IPG), contenenti myo-inositolo (IPG-A) o D-chiro-inositolo (IPG-B), attraverso l’attivazione di una fosfolipasi C fosfatidilinositolo-specifica [10]. Quindi, sia myo-inositolo (MI) che il D-chiro-inositolo (DCI) esercitano un’attività insulino-mimetica quando incorporati nelle IPGs, agendo come secondi messaggeri dell’insulina [11]. L’IPG-P, o stimolatore dell’inositolo fosfoglicano-fosfatasi, promuove l’attivazione della deidrogenasi fosfatasi (PDHP), determinando l’attivazione della piruvato deidrogenasi (PDH) [12]. L’IPG-A inibisce sia la protein chinasi A che l’adenilato ciclasi (AC)[13]. Gli inositolo-fosfoglicani agiscono come insulino-mimetici quando somministrati a ratti normali o diabetici, riducono l’iperglicemia e promuovono la glicogenesi[14]. L’insulina stimola l’idrolisi del glicosilfosfatidilinositolo (GPI) attraverso l’attivazione diretta della fosfatidilinositolo fosfolipasi C (PLC) e D (PLD), generando così inositolo fosfoglicani idrosolubili[15]. Una volta che l’insulina attiva i suoi recettori, gli IPG vengono rilasciati al di fuori della membrana cellulare e quindi assorbiti attraverso un trasportatore di inositolo-glicano ATP-dipendente[16]. All’interno delle cellule, le IPG attivano la fosfoproteina fosfatasi 2C-α (PP2Cα) citosolica e il PDH mitocondriale, potenziando così l’attività della piruvato deidrogenasi e il metabolismo ossidativo del glucosio lungo il ciclo dell’acido tricarbossilico. A sua volta, la PP2Cα attivata stimola la glicogeno sintasi (GS) direttamente o indirettamente, attraverso la via fosfatidilinositolo 3-chinasi (PI3K)/Akt[17]. L’attivazione di Akt inattiva la glicogeno sintasi chinasi-3 (GSK-3), favorendo così l’attività di GS, migliorando la traslocazione di GLUT-4 e promuovendo l’assorbimento del glucosio. Inoltre, nei ratti, l’IPG-P inibisce il rilascio di insulina stimolato dal glucosio dalle cellule beta pancreatiche, suggerendo così un presunto meccanismo di feedback tra l’insulina e l’IPG-P rilasciato[18]. Nel complesso, questi effetti indicano una generale attività antidiabetica e, considerando la natura metabolica della PCOS, suggeriscono che gli inositoli possono attenuare significativamente l’insulino-resistenza e quindi svolgere un ruolo rilevante nella patogenesi di questa malattia.
L’insulina stimola anche l’epimerizzazione del MI in DCI, un meccanismo che è gravemente compromesso quando i tessuti insulino-sensibili (muscolo, grasso e fegato) diventano insulino-resistenti. Pertanto, un aumento del rapporto MI/DCI è una misura affidabile della resistenza all’insulina[19]. Al contrario, livelli ridotti di DCI si osservano solitamente nelle urine e nel tessuto muscolare dei pazienti diabetici [20]. Inoltre, l’insulino-resistenza sia nei soggetti diabetici di tipo 2 che nei controlli sani sembra essere linearmente correlata con livelli inferiori di DCI nelle urine[21]. In particolare, l’insulina stimola il rilascio di IPG-P nei soggetti normali ma non nelle donne con PCOS e insulino-resistenti [22]. Questo è un risultato molto intrigante in quanto suggerisce che l’insulino-resistenza nella PCOS può essere collegata a un deficit di IPG legato alla membrana o a un’alterata epimerizzazione del MI in DCI. Inoltre, un inadeguato apporto di MI influisce negativamente sui livelli di DCI e peggiora la resistenza all’insulina nelle donne con PCOS[23]. Supponiamo che la ridotta disponibilità del MI possa a sua volta portare a una ridotta conversione in DCI specialmente nei pazienti in cui alti livelli di glucosio antagonizzano la captazione di MI e promuovono il suo riassorbimento renale [24]. Tuttavia, recenti scoperte indicano che gli IPG mancano di effetti insulino-mimetici, sfidando i ricercatori a riconsiderare il ruolo di queste molecole nella segnalazione dell’insulina[25]. Non è stata proposta alcuna spiegazione convincente di tale enigma e si può ipotizzare che le IPG sintetiche manchino di alcuni cofattori critici richiesti per l’attività insulino-mimetica. Inoltre, il MI può promuovere direttamente l’attivazione del substrato del recettore dell’insulina (IRS) e Akt[26], mentre migliora la traslocazione di GLUT-4 attraverso la membrana cellulare indipendentemente dalla stimolazione dell’insulina[27]o dall’assorbimento del glucosio[28]. Il MI può probabilmente contrastare la resistenza all’insulina compromettendo la sintesi di IP7 guidata da IP6K1. Infatti, l’iperattivazione di IP6K1, solitamente innescata da una stimolazione insulinica prolungata, promuove la sintesi di IP7 e la successiva inibizione dell’attività di Akt prevenendo la sua interazione con PI3K, riducendo la sensibilità all’insulina e la sintesi proteica attraverso le vie di segnalazione GSK3β e mTOR[29]. Al contrario, i topi knockout IP6K1 manifestano sensibilità all’insulina e sono resistenti all’obesità provocata da una dieta ricca di grassi o dall’invecchiamento. Degno di nota, il MI deregola l’espressione IP6K1, normalizzando l’asse PI3K/Akt[30].

Prove crescenti suggeriscono che MI, DCI e inositolo-fosfati partecipano a diversi percorsi di steroidogenesi gonadica, quindi non si limitano a una modulazione della resistenza all’insulina [31]. Nelle donne, il MI è coinvolto nelle vie di segnalazione dell’FSH che regolano la proliferazione e la maturazione delle cellule della granulosa. Infatti, il MI modula la produzione dell’ormone antimulleriano (AMH) mediato da FSH, svolgendo quindi un ruolo fondamentale nel determinare la maturazione e il trasporto degli ovociti, oltre a garantire la buona qualità degli embrioni[32]. Le ovaie, così come altri tessuti, mostrano uno specifico rapporto MI:DCI[33]. Poiché l’insulino-resistenza non influisce sulle variabili, in presenza di elevati livelli di insulina nei pazienti insulino-resistenti, si verifica un aumento della conversione del MI in DCI [34]. A loro volta, alti livelli di DCI possono essere dannosi per la funzione ovarica, influenzando negativamente la qualità degli ovociti e lo sviluppo degli embrioni[35]. Inoltre, il DCI stimola la produzione ovarica di androgeni da parte delle cellule della teca[36]e diminuisce l’espressione dell’enzima aromatasi con una conseguente ridotta conversione del testosterone in estrogeni[37]. Pertanto, un’alterazione del rapporto MI:DCI può probabilmente spiegare lo squilibrio degli ormoni sessuali osservato nei pazienti con PCOS.

D’altra parte, dopo il trattamento con MI, il rapporto plasmatico LH/FSH delle pazienti con PCOS è significativamente diminuito[38,39], contrastando la downregulation di FSH e la conseguente riduzione dell’aromatasi delle cellule della granulosa, che rappresenta un segno distintivo della PCOS [40]. Inoltre, nell’ambito dei protocolli di fecondazione in vitro, l’integrazione con MI consente di ridurre significativamente la quantità di FSH somministrata[41].

L’insulino-resistenza e/o l’iperinsulinemia hanno un ruolo riconosciuto nella fisiopatologia della PCOS [42], affermata negli anni, attraverso diversi studi in vitro e in vivo. Circa il 35% delle donne magre e l’80% delle donne obese con PCOS soffrono anche di una compromissione del segnale insulinico [43]. Poiché IPG-P e IPG-A agiscono come secondi messaggeri dell’insulina[10,44,45]e il metabolismo dell’inositolo è alterato nelle cellule follicolari delle donne con PCOS[34], un numero crescente di ricerche scientifiche ha studiato l’efficacia terapeutica degli inositoli per questa patologia. Cheang e colleghi hanno confermato che una compromissione della via dell’inositolo fosfoglicano potrebbe causare uno squilibrio nella segnalazione dell’insulina nella PCOS[46].
Pertanto, il razionale per l’utilizzo di MI e DCI come valido approccio terapeutico alla PCOS consiste principalmente nella loro azione “insulino-mimetica”. Il trattamento con inositoli si è rivelato privo di effetti collaterali ed efficace alla dose terapeutica nel migliorare diversi aspetti clinici della PCOS. Da notare che la FDA ha incluso il MI nell’elenco di sostanze specifiche definite “generalmente riconosciute come sicure” (GRAS)[47].
È stato riscontrato che un trattamento di 6 mesi con 2 g di MI due volte al giorno ripristina efficacemente l’attività ovarica e la fertilità nelle pazienti con PCOS [48]. In questo studio, il MI ha riattivato la normale attività ovulatoria nel 72% delle pazienti con un tasso di gravidanza del 40% durante il periodo di osservazione di 6 mesi. Questi risultati sono stati replicati in diversi studi[39,49]. Il trattamento con MI ha ridotto significativamente l’LH plasmatico, la prolattina, il testosterone, i livelli di insulina e il rapporto LH/FSH, mentre l’indice HOMA e la sensibilità all’insulina, espressi come rapporto glucosio/insulina, sono migliorati significativamente. Inoltre, il ciclo mestruale è stato ripristinato in tutti i soggetti affetti da amenorrea/oligomenorrea. Vale a dire, il profilo ormonale è stato notevolmente migliorato, mentre l’ovulazione e le mestruazioni regolari sono state ripristinate, sia nelle donne obese che in quelle magre[50]. Altri studi hanno dimostrato che il MI migliora significativamente molti parametri biochimici e clinici relativi all’iperandrogenismo e al dismetabolismo della PCOS[38,51–53]. Tuttavia, l’associazione di MI con DCI è ancora oggetto di dibattito.
In particolare, manca ancora un consenso generale sui rapporti tra MI e DCI nei protocolli di trattamento, poiché gli studi clinici attualmente disponibili non possono fornire risposte certe a causa della loro elevata eterogeneità. I risultati clinici sono difficili da confrontare, poiché derivano da studi che coinvolgono formule nutraceutiche in un’ampia gamma di rapporti MI:DCI che variano da 0,4:1 a circa 100:1. Secondo le attuali preparazioni commerciali, la dose giornaliera di DCI, solo o in associazione al MI, può avere un contenuto basso, medio o alto di DCI (rispettivamente 300 mg/die, 300-600 mg/die e 600-1200 mg/die). Alcuni studi recenti, [54] prendono in considerazione solo il miglioramento del segnale insulinico e l’utilizzo del glucosio attraverso i loro derivati IPG[55]. Tuttavia, questi documenti non considerano che MI e DCI mostrino effetti opposti sull’ovaio e sulla steroidogenesi. Inoltre, come accennato in precedenza, recenti scoperte hanno dimostrato che il DCI può modulare l’espressione dei geni che codificano per gli enzimi steroidogenici nelle cellule della granulosa umana, riducendo la trascrizione dei geni che codificano per l’aromatasi in modo dose-dipendente[37]. Inoltre, il DCI aumenta i livelli di testosterone nelle cellule della teca delle donne con PCOS[36]. Questi dati suggeriscono cautela nel trattare le pazienti con PCOS con alte dosi di DCI, come suggerito anche da Cheang et al.[46].
D’altra parte, mentre il DCI inibisce l’aromatasi, il MI può modulare la steroidogenesi nell’ovaio esercitando effetti complessi sull’architettura del citoscheletro[56]. Pertanto, non sorprende che in condizioni fisiologiche, il rapporto MI:DCI nei tessuti ovarici sia mantenuto nell’intervallo di 70-100:1, mentre nelle ovaie delle pazienti con PCOS, questo rapporto è patologicamente ridotto[35]. Inoltre, alti livelli di DCI mostrano effetti dannosi sulla qualità della blastocisti[57]. Alcuni studi clinici hanno recentemente confermato questi risultati [58], fornendo così una prima conferma dell’ipotesi suggerita per la prima volta da Unfer.

Un notevole passo avanti nella comprensione della complessa interazione tra MI e DCI nella fisiologia ovarica deriva da un recente lavoro in cui Bevilacqua e colleghi hanno testato l’efficacia di diverse formule MI+DCI in topi con PCOS indotta[7]. In questo studio, gli effetti terapeutici dei vari rapporti MI e DCI sono stati testati in un modello murino sperimentale di PCOS. I topi sono stati preliminarmente esposti a un regime di luce continua per 10 settimane con lo scopo di indurre un fenotipo simile alla PCOS; sono state quindi riportate a un normale ciclo luce/buio e divise in gruppi, ricevendo trattamenti della durata di 10 giorni (corrispondenti a 2,5 cicli ovulatori) con vari rapporti MI e DCI o acqua. Le formule testate hanno fornito una quantità totale di 420 mg/kg/die di MI e DCI, corrispondenti a una dose umana di 2 g/die nei rispettivi rapporti di 5:1, 20:1, 40:1 e 80:1. Mentre alla fine del periodo di induzione, sia l’utero che le ovaie presentavano chiari segni di alterazione, con caratteristiche istologiche di PCOS, dopo 10 giorni di trattamento con un rapporto MI e DCI di 40:1, i topi mostravano uteri e ovaie normali. Inoltre, lo spessore fisiologico delle cellule della teca e della granulosa con un TGR normale e la completa follicologenesi, comprese le fasi preovulatorie e di sviluppo, sono state ripristinate. Tra le altre formule, anche MI e DCI 80:1 sembravano essere efficaci sebbene fornissero solo una parziale normalizzazione dell’utero e delle ovaie. Anche i topi di controllo trattati con semplice acqua hanno mostrato alcuni ma più limitati segni di ripresa. Al contrario, dosi contenenti maggiori quantità di DCI non solo erano inefficaci ma causavano effetti tossici. L’analisi istologica relativa ai rapporti MI e DCI 20:1 e 5:1 ha rivelato la presenza di follicoli primari e secondari sparsi, tessuti ovarici atipici e disorganizzati. Quando è stata testata la fertilità dei topi sottoposti a vari trattamenti, MI e DCI al rapporto 40:1 hanno anche mostrato la massima efficacia, con tempi di raggiungimento della gravidanza simili a quelli dei topi di controllo sani. I topi PCOS trattati con acqua o MI e DCI 80:1 hanno avuto un recupero più lento ma visibile, mentre quelle trattate con rapporti MI e DCI inferiori alla soglia di 40:1, quindi contenenti quantità più elevate di DCI, hanno mostrato ancora problemi di infertilità. In conclusione, pur confermando l’efficacia del rapporto MI e DCI 40:1 a livello sperimentale, questi risultati hanno inoltre dimostrato che l’ovaio di mammifero tollera bene alte dosi di MI ma è influenzato negativamente da alte dosi di DCI. Per aiutare a comprendere questi risultati, dovremmo ricordare che il rapporto MI:DCI ovarico si mantiene intorno al valore di 100:1 nelle donne sane ma scende a 0,2:1 nelle pazienti con PCOS. Al contrario, alti livelli di DCI, sono solitamente presenti nel fluido follicolare di pazienti arruolate per tecniche di fecondazione in vitro[35].

I risultati sopra menzionati e l’osservazione che il DCI riduce l’espressione dell’aromatasi nelle cellule della granulosa umana[37], ha permesso a Bevilacqua e colleghi di ipotizzare che, analogamente agli effetti dell’inibitore dell’aromatasi letrozolo, la somministrazione di alte dosi di DCI a topi femmine sane produrrebbe una condizione androgenica simile alla PCOS o altre lesioni ovariche. In un recente lavoro, questa ipotesi è stata testata trattando i topi con 250, 500 e 1000 mg/kg/die di DCI, corrispondenti rispettivamente a dosi umane di 1200, 2400 e 4800 mg/die[63], per 3 settimane, corrispondenti a 5 cicli ovulatori[64].

La dose minima di 250 mg/kg/die di DCI ha causato segni morfologici tipici della PCOS, simili a quelli mostrati dai topi trattati con letrozolo, usate come controllo positivo. Inoltre, in questi topi, (i) gli uteri avevano l’aspetto macroscopico tipico degli animali in amenorrea; (ii) il ciclo ovulatorio era bloccato nella maggior parte dei casi; (iii) i livelli plasmatici di testosterone erano significativamente aumentati rispetto alle non trattate; (iv) l’espressione dell’aromatasi ovarica era diminuita. Queste osservazioni forniscono la prima prova di una specifica downregulation dell’aromatasi mediata da DCI in un sistema in vivo e confermano precedenti osservazioni in vitro[37]. Dosi più elevate di DCI erano dannose per l’organizzazione del tessuto ovarico producendo scarsità/assenza di follicoli in sviluppo, presenza di follicoli di grandi dimensioni con iperplasia generale delle cellule follicolari e/o stromali. Questo è stato associato a livelli plasmatici minimi di aromatasi ovarica, suggerendo un blocco della steroidogenesi gonadica.
Pur fornendo la prova che nel topo una dose giornaliera di 250 mg/kg di DCI per dieci giorni induce una sindrome androgenica simile alla PCOS, questi risultati meritano piena attenzione per la pratica clinica. Infatti, la dose che induce la PCOS corrisponde a una dose giornaliera compresa tra 1,0 e 1,5 g spesso suggerita nei regimi terapeutici dei pazienti con PCOS. Pur riconoscendo differenze specie-specifiche tra topi e umani, questi risultati suggeriscono che, quando somministrati per periodi che coprono diversi cicli mestruali, i trattamenti umani con dosi DCI di 1200 mg/giorno o superiori, che hanno un effetto positivo sugli squilibri metabolici della PCOS[65], dovrebbero essere attentamente valutati per il loro possibile impatto negativo sulla fisiologia ovarica e sui parametri ormonali.

Oltre ai loro effetti dannosi sull’ovaio, alte concentrazioni di DCI possono anche compromettere la disponibilità di MI. Un recente studio di Garzon et al.[66] ha dimostrato che 1 g di DCI riduce significativamente l’assorbimento intestinale di 6 g di MI. In questo studio, il rapporto plasmatico MI:DCI ha raggiunto 6:1, che è fortemente a favore di DCI, rispetto al valore fisiologico di 40:1[61]. Questo effetto può essere spiegato ipotizzando un’azione competitiva sull’assorbimento intestinale, come emerge dalle analisi cinetiche del cotrasportatore sodio-myo-inositolo 2 (SMIT2). Questa proteina trasportatrice è espressa nell’intestino tenue e rappresenta l’assorbimento intestinale dell’inositolo, relativo a MI o DCI. Infatti, SMIT2 trasporta MI con un Km medio di 120–150μM, con buon accordo con i livelli plasmatici di MI (32,5-1,5μM, che vanno da 26,8 a 43,0μM)[67]. DCI viene trasportato con un KM medio di 110–130μM, simile a MI; tuttavia, la concentrazione plasmatica media di DCI è solitamente inferiore a 100 nM e, quindi, è improbabile che possa interferire con l’assorbimento di MI in condizioni normali[68]. Inoltre, questa osservazione implica che nel contesto fisiologico, il trasporto basato su SMIT2 è solo marginalmente impegnato nel garantire l’assorbimento del DCI e il DCI difficilmente potrebbe compromettere l’assorbimento del MI. Tuttavia, se somministrato a dosi elevate, il DCI può competere efficacemente con il MI per l’assorbimento intestinale, riducendo così il rapporto plasmatico MI:DCI. È evidente che l’inibizione competitiva mostrata dal DCI può contribuire alla cosiddetta resistenza all’inositolo, riportata in alcuni studi clinici, che potrebbe rappresentare il 30-40% del fallimento dell’inositolo nel trattamento delle donne con PCOS[69].
Infatti, quando l’assorbimento intestinale di inositolo è potenziato dalla co-somministrazione di α- lattoalbumina che apre reversibilmente le giunzioni strette degli enterociti [70], le pazienti precedentemente “resistenti” all’inositolo hanno recuperato la sensibilità, mostrando un significativo miglioramento di molte caratteristiche della PCOS[71].

Nel complesso, i dati attualmente disponibili indicano che il corretto rapporto MI:DCI dovrebbe essere attentamente ponderato in caso di PCOS. Poiché lo scopo terapeutico si concentra su come migliorare la risposta delle ovaie alla via dell’FSH-aromatasi, dovrebbero essere evitati alti dosaggi di DCI. Dopotutto, il fatto che il DCI sia solitamente escreto nelle urine in grandi quantità, mostrando un basso rapporto MI:DCI urinario, sembra suggerire che il rene possa selettivamente espellere il DCI in eccesso, il che può essere potenzialmente dannoso[72]. Tuttavia, la consapevolezza delle differenze tra i fenotipi di PCOS[73]richiederebbe, in linea di principio, l’adozione di piani di trattamento differenziati in cui il trattamento con inositolo dovrebbe essere attentamente adattato per ottenere i risultati più vantaggiosi.

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