aDipartimento di Biologia dello Sviluppo, Ricerca e insegnamento sul Cancro, Great Ormond Street Institute of Child Health, University College London, Londra, Regno Unito.
bDipartimento di Genetica Medica, Humanitas Research Hospital, Milano, Italia.
Le malformazioni congenite, anche chiamate anomalie dello sviluppo o difetti congeniti, sono disturbi che si manifestano durante le prime fasi della gravidanza. Sono evidenti alla nascita o poco dopo, sebbene sempre più spesso queste anomalie vengano identificate durante la gravidanza attraverso l’uso di ecografie ad alta risoluzione o risonanza magnetica [1].
La frequenza delle malformazioni congenite gravi è stimata intorno al 2%–3% dei nati vivi, con una prevalenza più elevata tra gli aborti spontanei [2]. Le malformazioni sono associate a una significativa mortalità nella prima infanzia e, per coloro che sopravvivono a questo periodo, spesso si verifica una morbilità continua che richiede molteplici interventi medici. A differenza della maggior parte delle altre cause di mortalità infantile, le malformazioni congenite non sono in diminuzione e stanno addirittura aumentando in prevalenza a livello mondiale [3].
Pertanto, acquisire conoscenze sulle cause, sulla patogenesi e sui mezzi per la prevenzione primaria delle malformazioni è di notevole importanza medica, economica e sociale.
In questo capitolo ci concentriamo sui DTN come esempi di comuni e gravi malformazioni congenite per le quali spesso si cerca consulenza genetica in gravidanza e per le quali la prevenzione primaria è ora possibile. Ciò distingue i DTN dalla maggior parte delle altre malformazioni comuni (ad esempio, difetti cardiaci congeniti, labioschisi, sindrome di Down), per le quali la prevenzione primaria non è ancora possibile. Tuttavia, l’efficacia delle misure preventive primarie per i DTN non è standard nelle situazioni, costituendo quindi una notevole sfida per il medico che se ne occupa.
I DTN colpiscono in media lo 0,5-2 per 1000 gravidanze e nascite stabilite, ma con una ampia variazione nella prevalenza tra le diverse località geografiche ed etnie. Ad esempio, recentemente è stato riportato che l’Etiopia ha tassi di DTN superiori a 6 per 1000 nascite [4,5], mentre i paesi del sudest asiatico, tra cui Giappone, Singapore e Malaysia, generalmente riportano tassi inferiori a 0,5 per 1000 [6]. Studi precedenti in Cina sono particolarmente sorprendenti, con un tasso del 5,7 per 1000 identificato in due province settentrionali, mentre la prevalenza era dello 0,9 per 1000 in due province meridionali nello stesso periodo [7]. Negli Stati Uniti, la prevalenza di DTN varia tra i gruppi etnici, con i tassi più alti tra gli ispanici, tassi intermedi tra i bianchi non ispanici e i tassi più bassi tra gli afroamericani [8].
La classificazione dei DTN è complessa, e ogni tipo di DTN ha diverse denominazioni, solitamente a causa delle tradizioni nelle diverse discipline mediche o scientifiche. Pertanto, la spina bifida aperta è chiamata in vari modi, come mielomeningocele, mielocele, mieloschisi, spina bifida aperta, spina bifida cistica e mielodisplasia. Questa diversità di nomenclatura si è dimostrata un ostacolo alla collaborazione multidisciplinare e causa confusione tra gli studenti e professionisti che entrano in questo campo.
Una classificazione semplice considera:
(i) difetti aperti del cervello e della colonna vertebrale derivanti dalla mancata chiusura del tubo neurale (neurulazione primaria). Le forme comuni sono l’anencefalia (e la sua antesignana evoluzione, l’exencefalia), la spina bifida aperta, di solito lombo-sacrale, e la craniorachischisi, in cui il tubo neurale rimane aperto dalla metà del cervello alla parte bassa della colonna vertebrale;
(ii) difetti spinali chiusi che derivano da disturbi della neurulazione secondaria. In questo processo, il tubo neurale sacro-coccigeo (e altri tessuti della parte inferiore del corpo) si forma per differenziazione delle cellule progenitrici neuro-mesodermiche (NMP) nell’estremità caudale dell’embrione (il bocciolo caudale o eminenza caudale). Il tubo neurale secondario “canalizza” da un precursore cellulare solido e non c’è alcun processo di chiusura dorsale. I difetti spinali chiusi (disrafismo spinale) includono lipomielomeningocele, mielocistocele terminale e altri;
(iii) difetti di erniazione nei quali un’apertura ossea anomala nel cranio o nella colonna vertebrale è associata all’esternalizzazione delle meningi, come nel caso di un meningocele, o all’erniazione di tessuto cerebrale, come nell’encefalocele. Il tubo neurale è chiuso in questi difetti di erniazione, mostrandoli come DTN post-neurulazione. La spina bifida occulta (SBO) rappresenta una lesione benigna in cui 1-2 vertebre adiacenti hanno archi neurali incompleti. Non c’è coinvolgimento del midollo spinale e la condizione è di solito asintomatica. Si sostiene che si verifichi fino al 10% delle persone sane e può essere considerata una variante dell’anatomia normale.
La maggior parte dei DTN è nonsindromica e si verifica sporadicamente senza una storia familiare. Studi epidemiologici e genetici indicano un’eziologia multifattoriale in questi casi, con una predisposizione genetica che rappresenta oltre il 70% del rischio e interagisce con fattori non genetici per produrre i DTN.
D’altra parte, i DTN possono anche essere associati ad anomalie cromosomiche, tra cui trisomie 13 e 18, triploidia e alcuni specifici riarrangiamenti strutturali [9,10]. Un piccolo numero di disturbi genetici singoli può presentarsi anche come DTN, per esempio come l’encefalocele occipitale nella sindrome di Meckel, mentre la spina bifida è talvolta osservata nella sindrome di Waardenburg (mutazioni PAX3) [11]. Questi DTN di origine genetica sono tipicamente sindromici, cioè coesistono con difetti in altri sistemi corporei che non possono essere attribuiti a effetti secondari dei DTN.
I fattori di rischio non genetici per i DTN includono l’antiepilettico acido valproico, che causa un aumento di 10 volte nella predisposizione ai DTN quando assunto nelle prime fasi della gravidanza [12], e la fumonisina, una tossina fungina identificata come causa di cluster di DTN lungo il confine tra Stati Uniti e Messico [13]. Il diabete mellito materno scarsamente controllato è un forte fattore predisponente per molte malformazioni congenite, compresi i DTN [14], mentre l’esposizione a temperature elevate nelle prime fasi della gravidanza, ad esempio, a causa di febbre o uso eccessivo di saune, è anche un fattore di rischio noto [15]. Diverse carenze di nutrienti possono aumentare il rischio di DTN, in particolare la carenza di acido folico e vitamina B12, mentre anche la carenza di zinco è un possibile fattore di rischio [16], anche se le prove non sono ancora convincenti.
Sebbene i disturbi causati da singoli geni causino raramente i DTN, sono stati identificati più di 250 geni diversi che, quando mutati nei topi, producono individualmente fenotipi di DTN [17], dimostrando la complessità genetica della chiusura del tubo neurale. È probabile che i DTN umani coinvolgano interazioni tra due o più varianti genetiche “dannose”, piuttosto che una semplice ereditarietà mendeliana dei difetti genetici singoli, come nei topi. Infatti, sono ora state descritte molte interazioni tra diverse mutazioni genetiche nei topi che generano DTN. Ad esempio, il gene della polarità cellulare planare (PCP), Vangl2, interagisce in combinazioni eterozigoti doppie con altre varianti di geni PCP (ad esempio, Celsr1) per produrre il grave DTN craniorachischisi, e anche con varianti di geni non-PCP come perdita o guadagno di funzione di alleli Grhl3 che causano la spina bifida aperta [18,19]. Gli embrioni eterozigoti per Vangl2 sono anche predisposti a craniorachischisi quando trattati con il farmaco inibitore della Rho chinasi Y27632 [20]. Pertanto, sia le interazioni gene-gene che gene-ambiente predispongono ai DTN nei topi, e questo potrebbe fornire un quadro entro cui considerare l’eziologia probabile dei DTN umani.
Data la probabile predisposizione genetica multifattoriale ai DTN umani, un numero crescente di studi sta sequenziando il DNA (di solito gli esoni: le regioni codificanti le proteine) degli individui affetti da DTN e, in alcuni casi, dei loro genitori. Ciò ha identificato molte varianti intrageniche, alcune delle quali sono uniche nei casi di DTN e possono essere previste dall’analisi bioinformatica. Potrebbe essere che il “carico” complessivo di tali alterazioni genetiche sia correlato al rischio di DTN [21]. Gradualmente, con l’aumentare della diffusione del sequenziamento completo del genoma, possiamo anche aspettarci l’identificazione di varianti di sequenze non codificanti, potenzialmente regolatorie nei DTN, che potrebbero indicare loci genetici aggiuntivi a rischio. Tali varianti possono alterare il modello anatomico e la quantità di espressione genica e sono cause importanti di difetti dello sviluppo nei topi [22].
I loci genetici che sono stati identificati più frequentemente come potenziali fattori di rischio per i DTN includono quelli che partecipano alla via di segnalazione PCP e quelli che codificano per gli enzimi del metabolismo del carbonio. Le varianti di CELSR1, VANGL1/2 e altri geni PCP sono spesso presenti negli esseri umani con DTN, anche se solo pochi studi hanno dimostrato un effetto avverso effettivo delle varianti sulla funzione proteica [23]. Nel metabolismo del folato, l’omozigosi per il polimorfismo 677C>T di MTHFR, che codifica l’enzima citoplasmatico 5,10-metilentetraidrofolato reduttasi (MTHFR), conferisce un rischio aumentato fino al doppio di DTN, con effetti sia nelle madri che nei figli [24]. Mentre questa predisposizione è osservata nei Caucasici, non è presente negli Ispanici [25]. Altri geni del metabolismo del folato che sono stati collegati causalmente ai DTN codificano principalmente per proteine che funzionano nei mitocondri, dove viene prodotto il 70% delle unità di carbonio cellulari. Ad esempio, il gene della glicina decarbossilasi (GLDC) è mutato in alcuni casi di DTN umani, con mutazioni che causano una perdita di funzione [26,27]. Le mutazioni di GLDC sono coinvolte anche nell’errore congenito del metabolismo spesso fatale, l’iperglicinemia non chetonica, in cui livelli elevati di glicina danneggiano lo sviluppo cerebrale nei bambini piccoli. Tuttavia, i DTN che si verificano nei topi con mutazioni di GLDC non sono correlati all’accumulo di glicina e risultano da un difetto nel metabolismo del carbonio [27].
La ricerca degli anni ’70 indicava che alcune vitamine potessero essere carenti nel sangue delle madri con gravidanze colpite da DTN [28]. Successivamente, una serie di studi clinici, studi caso-controllo e altri studi di popolazione hanno dimostrato definitivamente che i multivitaminici [29] e in particolare l’acido folico (FA) [30] possono ridurre il rischio di recidive dei DTN nelle donne, e probabilmente anche la prima manifestazione di DTN.
Dato l’effetto preventivo primario dimostrato dei DTN mediante l’integrazione di FA, spesso si presume che la carenza di folati sia la causa dei DTN. Tuttavia, può accadere che gravidanze umane normali possono essere associate a un ridotto apporto e disponibilità di folati, e la maggior parte delle gravidanze con DTN è associata a concentrazioni di folati nella norma. Quantitativamente, sia i livelli di folati nel plasma che di vitamina B12 si correlano al rischio di DTN [31]. Studi sperimentali sui topi mostrano che la sola carenza di folati non è una causa sufficiente dei DTN [32], anche se può indurre a una predisposizione genetica [33]. Pertanto, la carenza di folati rappresenta un importante fattore di rischio che può interagire con influenze genetiche o non genetiche per determinare i rischi individuali dei DTN.
Un problema nella somministrazione di integratori di FA è il periodo molto precoce della gravidanza in cui avviene la chiusura del tubo neurale (4a settimana dopo il concepimento). Poiché le concentrazioni di folati devono essere elevate in questa fase per ridurre il rischio di DTN, la raccomandazione è di iniziare la somministrazione di FA nel periodo periconcezionale, iniziando diverse settimane prima del concepimento e continuando fino alla 12° settimana di gravidanza. Tuttavia, una grande popolazione di donne inizia a prendere integratori di FA solo più avanti nella gravidanza, mentre altre non essendo consapevoli dei suoi benefici, non lo assumono affatto [34]. Pertanto, la supplementazione volontaria non è un efficace intervento a livello di popolazione, come dimostrato dalla costante prevalenza dei DTN in paesi come il Regno Unito [35], nonostante le campagne di sensibilizzazione per promuovere l’uso di FA, iniziate negli anni ’90.
L’inefficacia della supplementazione volontaria ha portato molti paesi, a cominciare dagli Stati Uniti e dal Canada, a introdurre l’aggiunta obbligatoria di FA in alcuni alimenti. Ad esempio, la farina in USA prevede l’aggiunta di 140 μg di FA per 100 g di farina, che fornisce 100–150 μg di FA al giorno, corrispondenti al 25%–38% dell’apporto giornaliero raccomandato. Nonostante sia un livello relativamente basso di aggiunta di FA alla dieta, l’aggiunta alimentare si è dimostrata efficace nel ridurre la prevalenza dei DTN, sia in Nord che in Sud America [36,37].
Lo studio MRC vitamin [30] ha mostrato una riduzione del 70% nella ricorrenza dei DTN nelle gravidanze di donne che hanno assunto FA, rispetto a quelle che ricevevano integratori privi di folati. Successivamente, i programmi di aggiunte alimentari hanno evidenziato un declino del 33%–59% nella prevalenza dei DTN [37]. Pertanto, in tutti gli studi, una proporzione sconosciuta (forse 30%–60%) di DTN persiste nonostante l’uso di FA, e questi DTN potrebbero essere non responsivi alla supplementazione di FA. Studi di ricorrenza dei DTN in famiglie nonostante l’assunzione di alte dosi di FA [38] supportano ulteriormente l’esistenza dei DTN non responsivi ai folati, mentre i modelli genetici di topi con DTN possono essere sensibili o resistenti al FA [17]. Ciò suggerisce che, sebbene alcune alterazioni dello sviluppo che portano ai DTN siano suscettibili alla correzione mediante assunzione di FA esogeno, altre non lo sono.
La prevenzione ulteriore dei DTN, oltre a quanto ottenibile con FA, richiede misure aggiuntive che in futuro potrebbero essere utilizzate insieme alla supplementazione di FA. La via di ricerca più promettente riguarda la supplementazione con inositolo (vitamina B8), che è un micronutriente essenziale per la chiusura del tubo neurale nel cervello degli embrioni di ratto [39]. Nel modello di topo con DTN a coda riccia (gene Grhl3), noto per essere resistente all’FA [40], è stato riscontrato che l’inositolo è efficace nel ridurre l’incidenza della spina bifida aperta, che è il principale DTN in questo modello [41]. Entrambi gli steroisomeri più abbondanti dell’inositolo (myo-inositolo e D-chiro-inositolo) sono risultate efficaci, e non sono stati rilevati effetti avversi né per la madre né per il feto [42]. Studi successivi hanno mostrato che l’inositolo agisce per normalizzare la chiusura del tubo neurale attraverso la stimolazione di una via che coinvolge l’attivazione della proteina chinasi C [43] e la correzione di un difetto genetico nella proliferazione cellulare.
La ricerca sull’inositolo è ora progredita in studi clinici nelle gravidanze ad alto rischio di DTN. Nel 2002 è stato riportato il primo caso di supplementazione di inositolo in una donna con due casi precedenti di DTN resistenti al FA [38]. Successivamente, sono stati descritti diversi altri casi di terapia con inositolo in gravidanze umane a rischio di presunti DTN resistenti al FA [44–46]. È stato condotto uno studio pilota randomizzato per valutare la fattibilità di uno studio clinico su larga scala sull’efficacia dell’inositolo nella prevenzione dei DTN. Lo studio PONTI (Prevenzione dei difetti del tubo neurale con inositolo) ha reclutato donne che avevano avuto una o più gravidanze precedenti con DTN [47]. Tra le 14 gravidanze assegnate casualmente a una supplementazione periconcezionale con myo-inositolo (1 g) e FA (5 mg) al giorno, sono nati bambini sani. In confronto, tra le 19 gravidanze assegnate casualmente a ricevere un placebo e FA, sono nati 18 bambini normali e un feto con anencefalia. In un ulteriore gruppo di gravidanze non randomizzate, 21 donne hanno assunto inositolo e FA e non hanno avuto recidive di DTN, mentre 3 donne hanno assunto solo FA e 2 hanno avuto recidive di DTN. Complessivamente, quindi, la supplementazione di inositolo + FA è stata associata a nessuna recidiva su 35 gravidanze, mentre la sola FA (placebo) ha avuto 3 recidive su 22 gravidanze (p = 0,067).
Non sono state osservate recidive di DTN in oltre 80 donne ad alto rischio di DTN isolati che hanno assunto inositolo e FA periconcezionalmente nelle loro gravidanze successive. Dato che alcune di queste donne avevano avuto una storia di due gravidanze con DTN, ci si sarebbe aspettati che questo gruppo di gravidanze mostrasse tre o quattro ulteriori recidive. Pertanto, i dati disponibili sono coerenti con l’inositolo che ha un effetto preventivo sulla ricorrenza dei DTN quando assunto come supplemento con FA.
Per quanto riguarda la sicurezza della supplementazione di inositolo in gravidanza umana, il myo-inositolo è stato utilizzato in molti contesti diversi, senza che siano stati riscontrati significativi effetti avversi. La prescrizione di inositolo è ora diffusa come trattamento per la sindrome dell’ovaio policistico per ridurre il rischio diabete gestazionale e migliorare la qualità degli ovociti come coadiuvante all’iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi (ICSI) e al trasferimento di embrioni in vitro (IVF-ET). Una metanalisi di 965 donne incinte affette da diabete gestazionale (GDM) randomizzate a ricevere inositolo, placebo o nessun trattamento non ha mostrato eventi avversi significativi. Non sono state segnalate malformazioni congenite nei feti o nei neonati [48]. Una precedente revisione Cochrane su questo argomento ha concluso in modo simile che non sono stati associati eventi avversi alla supplementazione prenatale di inositolo [49]. Sia il mio-inositolo (1,75 g) che il D-chiro-inositolo (250 mg) sono stati utilizzati nel trattamento di 68 donne fino alla 24ª settimana di gravidanza, senza segnalazioni di effetti avversi per la madre o il feto [50]. Pertanto, anche a dosaggi superiori ai tipici 0,5–1 g giornalieri, il myo-inositolo si è dimostrato sicuro per l’uso nelle donne in gravidanza.
Quando si fornisce consulenza a una coppia sul rischio di recidiva dopo una gravidanza con DTN, è necessario un approccio strutturato. Ciò include l’accertamento della diagnosi precisa per la precedente gravidanza affetta da DTN (o gravidanze multiple), la determinazione del contesto in cui è avvenuto il precedente DTN (ad esempio, l’uso di FA) e l’identificazione di eventuali fattori eziologici o predisponenti che potrebbero influire sul rischio di ricorrenza futura. I genitori chiedono tipicamente: “cosa è successo?”, “perché è successo?” e “succederà di nuovo nella nostra famiglia?”. Il compito del consulente è offrire risposte il più accurate possibile a queste domande, in una forma completamente comprensibile per i genitori.
Alle famiglie viene spesso detto da un professionista medico o operatore sanitario che la loro gravidanza con DTN è “solo un evento casuale che è improbabile che si ripeta”. Potrebbe essere consigliato loro di prendere dosi elevate (5 mg) di FA quando pianificano un’altra gravidanza e di “sperare nel meglio”. Dopo aver ricevuto risposte spesso poco utili da parte di professionisti medici, molti genitori cercano informazioni aggiuntive sui siti web, il che può fornire loro fatti e opinioni contrastanti e portare a confusione e incertezza su come prepararsi per una futura gravidanza. Le famiglie si rivolgono regolarmente agli autori in questa fase, dicendo spesso che questo era il loro “ultimo tentativo”, avendo costantemente fallito nell’ ottenere informazioni soddisfacenti da altre fonti.
Suggeriamo che le seguenti informazioni dovrebbero essere esaminate, ove possibile, quando si prepara la consulenza a una famiglia con una precedente gravidanza affetta da DTN. Per stabilire una diagnosi, è essenziale una valutazione ecografica fetale del presunto DTN insieme a un rapporto su eventuali anomalie associate, insieme a risonanze magnetiche pre e postnatali, ove disponibili. Le valutazioni cliniche, genetiche e/o patologiche sono preziose, ma l’esame post mortem fetale potrebbe non essere effettuato in quanto i DTN sono considerati relativamente “comuni” e le indagini di follow-up sono spesso ritenute non necessarie. Per stabilire i fattori predisponenti nella famiglia, è necessaria un’anamnesi dettagliata da entrambi i genitori, comprese le storie di gravidanza e famiglia, e l’esposizione a farmaci in particolare anticonvulsivanti. Qualsiasi precedente caso di difetti congeniti alla nascita, perdite fetali e morti fetali deve essere documentato, deve essere disegnato un quadro familiare di almeno tre generazioni e deve essere valutata la potenziale consanguineità. L’analisi citogenetica e/o l’ibridazione genomica comparativa su array (aCGH) del feto, del neonato e/o dei genitori possono essere preziose, anche se la maggior parte dei DTN “sporadici” non mostra anomalie in questi esami. Si possono ottenere livelli di omocisteina nel sangue materno, dei folati, della vitamina B12, e il genotipo MTHFR può essere preso in considerazione, anche se questo non dovrebbe essere utilizzato per prevedere il rischio di recidiva nei singoli casi.
Con queste informazioni a disposizione, potrebbe essere possibile indicare una causa specifica per il DTN nella famiglia, anche se nella maggior parte dei casi tale causa non sarà rilevabile. Quindi, il consulente indicherà il rischio di recidiva di DTN e chiederà se ha fatto uso di FA. Per i DTN, si utilizzano rischi empirici per informare la consulenza sui tassi di recidiva, poiché la causa è sconosciuta nella grande maggioranza dei casi. Dopo una gravidanza con DTN, il rischio di recidiva viene solitamente stimato intorno al 3%–5% (cioè 1 su 20–30), e questo aumenta di circa il 10%–20% (1 su 5–10) dopo 2 gravidanze affette. Ai parenti di primo grado vengono solitamente indicati tassi di recidiva simili a quelli delle donne che hanno avuto una gravidanza con DTN, mentre tassi di recidiva inferiori vengono indicati man mano che la vicinanza di parentela al caso diminuisce.
Le donne spesso dicono di aver assunto 400 μg di FA al giorno nella precedente gravidanza, ma è necessario stabilire la frequenza e il periodo di gravidanza in cui è avvenuta la supplementazione. La cosa più importante è se l’uso di FA è stato periconcezionale (cioè è iniziato prima del concepimento) o solo dopo la conferma della gravidanza. In quest’ultimo caso, il DTN è probabilmente emerso in assenza di supplementazione di FA. Per le donne che non hanno assunto FA periconcezionalmente, la raccomandazione più importante è di assumere dosi elevate (5 mg) di FA in preparazione per la prossima gravidanza.
Per le donne che riferiscono un uso di FA periconcezionale in gravidanza con DTN, è opportuno discutere del concetto di non rispondenza all’acido folico, con un riassunto comprensibile delle prove. Il FA potrebbe non essere in grado di prevenire tutti i DTN. Spesso chiedono se è disponibile un test per mostrare se sono responsivi o non responsivi al FA e dovrebbero essere informati che attualmente non esiste un test, poiché il meccanismo sottostante della rispondenza del FA è sconosciuto. Dovrebbe essere raccomandato l’uso di alte dosi di FA, e inoltre, ai genitori può essere comunicata la possibilità che l’integrazione di inositolo possa essere vantaggiosa, specialmente per i casi non responsivi al FA. È importante sottolineare che l’uso di inositolo è ancora in fase di ricerca e che la sua efficacia non è ancora dimostrata in uno studio clinico su larga scala. Anche la sicurezza dell’inositolo dovrebbe essere affrontata, affermando che finora si è dimostrato sicuro in gravidanza, ma che effetti avversi potrebbero manifestarsi con un maggiore utilizzo. Si dovrebbe chiedere ai genitori di verificare con il medico che supervisiona le loro gravidanze la supplementazione di inositolo.
Se una famiglia è interessata all’uso di inositolo, dovrebbero essere descritti il momento (periconcezionale, fino alla 12° settimana di gravidanza), la dose (1 g al giorno) e la formulazione (myo-inositolo puro senza ingredienti attivi aggiuntivi). Dovrebbe essere indicata la formulazione di di myo-inositolo (compresse o capsule da 0,5 g), in modo che i genitori possano acquistarlo direttamente. Il follow-up è estremamente utile per aumentare le prove e tutte le famiglie dovrebbero essere invitate a fornire feedback sulle future gravidanze, con dettagli sul regime di supplementazione scelto, ove pertinente.
La prevenzione primaria dei DTN mediante l’acido folico è una realtà clinica, ma nella pratica questa è incompleta, con fino al 60% dei casi che si dimostrano non responsivi all’acido folico. L’inositolo ha una base di prove in espansione che suggerisce l’efficacia nella prevenzione dei casi non responsivi all’acido folico ed è attualmente utilizzato dalle famiglie su base individuale. Un futuro studio clinico su larga scala è necessario per stabilire se l’inositolo, in combinazione con l’acido folico, sia veramente efficace nella prevenzione di una percentuale maggiore di DTN rispetto all’acido folico da solo. Resta da stabilire se la supplementazione di inositolo dovrebbe essere raccomandata anche per le gravidanze a basso rischio (cioè quelle senza una storia familiare di DTN). Storicamente, l’efficacia della supplementazione di acido folico è stata dimostrata per la recidiva di DTN e successivi studi hanno supportato la prevenzione dei primi casi di DTN. Sembra ragionevole seguire un percorso simile verso l’uso su scala nazionale dell’inositolo.
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