CAPITOLO 9 – La supplementazione di inositolo per la prevenzione del diabete gestazionale

^aUOC Ginecologia e Ostetricia, Dipartimento Materno-fetale, Università di Modena, Modena, Italia.
^bDipartimento di Patologia Umana, Università di Messina, Messina, Italia.
^cCentro di Cure per la Salute delle Donne Mor, Tel Aviv, Israele.
^dFIGO, Comitato sulla Gravidanza e le Malattie Non Trasmissibili, Londra, Regno Unito

Inizialmente, la diagnosi dell’iperglicemia gestazionale era legata a un aumento del rischio di future complicanze del diabete mellito di tipo 2 (T2DM) nella gestante. Negli ultimi anni, si è compreso notevolmente l’adattamento metabolico materno indotto dal feto durante la gravidanza e l’impatto della sua alterazione sullo sviluppo fetale e gli esiti della gravidanza. Di conseguenza, i clinici sono diventati consapevoli della necessità di identificare e gestire adeguatamente la disregolazione metabolica in gravidanza, in particolare le alterazioni nel metabolismo del glucosio. Ciò ha portato a un maggiore focus sulla capacità di prevedere e prevenire molte potenziali complicazioni fetali e materne dovute all’iperglicemia in gravidanza (HIP) [1].

La classificazione dell’iperglicemia in gravidanza (HIP) e la definizione del diabete mellito gestazionale (GDM) sono in evoluzione. Fino a poco tempo fa, la definizione accettata di GDM era “qualsiasi grado di intolleranza al glucosio con insorgenza o primo riconoscimento durante la gravidanza” [2]. Questa definizione include donne con diabete preesistente che potrebbero non essere state identificate prima della gravidanza ed è a confine tra le patologie associate al diabete in gravidanza e il diabete gestazionale. Si stanno compiendo nuovi sforzi per migliorare la definizione e la classificazione dell’iperglicemia durante la gravidanza. Questi sforzi sono anche stimolati dall’incremento della prevalenza del diabete e del GDM [3] e dal maggior rischio di complicanze materne e fetali derivanti dal diabete mellito precedente alla gravidanza. Pertanto, l’iperglicemia rilevata per la prima volta in qualsiasi momento durante la gravidanza dovrebbe essere classificata come diabete mellito in gravidanza o GDM [4].

Il diabete in gravidanza può essere o diabete preesistente (tipo 1 o tipo 2) precedente alla gravidanza, o diabete che si manifesta per la prima volta durante la gravidanza. Oltre alla gravità, il fatto che l’iperglicemia possa essere presente alla concezione e durante l’embriogenesi aumenta la vulnerabilità a un’organogenesi compromessa, con conseguente aumento delle possibilità di aborti spontanei e malformazioni congenite. Il diabete in gravidanza può anche risultare in una maggiore macrosomia e un rischio più elevato di difficoltà durante il parto e ipoglicemia neonatale. Inoltre, complicanze vascolari come la retinopatia o la nefropatia possono essere rilevate per la prima volta o peggiorare durante la gravidanza. Quando l’iperglicemia viene rilevata per la prima volta durante i test di routine in qualsiasi momento durante il corso della gravidanza in donne senza precedenti, essa soddisfa i criteri per la diagnosi di diabete nello stato non gravidico (glucosio nel plasma a digiuno (FPG) ≥7,0 mmol/L o 126 mg/dL e/o valore del 2-h 75g OGTT ≥11,0 mmol/L o 200 mg/dL o glucosio nel plasma casuale (RPG) ≥11,0 mmol/L o 200 mg/dL associato a segni e sintomi di diabete): la condizione è chiamata diabete gestazionale. La vulnerabilità alle complicazioni è elevata a seconda del grado di iperglicemia e dell’incertezza su quando è iniziata l’iperglicemia; era presente prima della gravidanza o durante i primi stadi della gravidanza? Il diabete diagnosticato per la prima volta in gravidanza può essere di tipo 1 o tipo 2 ma la diagnosi di tipo 2 è più probabile. Rispetto al diabete gestazionale, il diabete in gravidanza è probabile che si manifesti e venga rilevato più precocemente, anche già nel primo trimestre.

Nel 2014, la Federazione Internazionale di Ginecologia e Ostetricia (FIGO) ha avviato una nuova iniziativa sul DMG con gli ambiziosi obiettivi di:
(1) sensibilizzare sull’associazione tra l’iperglicemia ed esiti materni e fetali negativi, nonché sui futuri rischi per la salute della madre e del neonato, richiedendo un’agenda globale chiaramente definita per affrontare questa problematica;
(2) creare un documento di consenso che fornisca linee guida per il test, la gestione e l’assistenza alle donne con DMG indipendentemente dalle risorse disponibili, e diffonderlo incoraggiandone l’uso.
Per sviluppare tale orientamento internazionale, la FIGO ha riunito un gruppo di esperti per sviluppare un documento che delinea le questioni legate al diabete gestazionale e suggerisce azioni chiave per affrontare il peso sanitario che esso comporta [5].
Il documento successivo è stato creato con il titolo “L’iniziativa della Federazione Internazionale di Ginecologia e Ostetricia (FIGO) sul diabete mellito gestazionale: una guida pragmatica per la diagnosi, la gestione e l’assistenza”, pubblicato nell’International Journal of Gynecology and Obstetrics e presentato al Congresso Mondiale FIGO nell’ottobre 2015 a Vancouver.
L’iperglicemia è una delle condizioni mediche più comuni che le donne incontrano durante la gravidanza, con circa una nascita su sei (16,8%).
Mentre il 16% di questi casi può essere attribuito al diabete in gravidanza (sia diabete preesistente, tipo 1 o tipo 2, che precede la gravidanza o che viene identificato per la prima volta durante i test nella gravidanza in questione), la maggioranza (84%) è dovuta al GDM.
L’insorgenza del GDM segue la prevalenza dell’alterata tolleranza al glucosio (IGT), dell’obesità e del T2DM in una determinata popolazione. Queste condizioni stanno aumentando a livello globale. Inoltre, l’età di insorgenza del diabete e del prediabete sta diminuendo mentre l’età della procreazione sta aumentando. Si osserva anche un aumento del tasso di donne in età riproduttiva sovrappeso o obese; quindi, sempre più donne in gravidanza presentano fattori di rischio che le rendono vulnerabili all’iperglicemia durante la gravidanza.
Il GDM è associato a un’incidenza più elevata di morbilità materna, compresi parti cesarei, distocia delle spalle, traumi al momento del parto, disturbi ipertensivi della gravidanza (compresa la preeclampsia) e lo sviluppo successivo di T2DM. Aumentano anche le morbosità perinatali e neonatali, tra cui macrosomia, lesioni alla nascita, ipoglicemia, policitemia e iperbilirubinemia. Le conseguenze a lungo termine all’iperglicemia materna possono includere un rischio maggiore di obesità e diabete nella vita adulta.
Nella maggior parte delle aree dei paesi a basso e medio reddito (LMICs) (che contribuiscono a oltre l’85% delle nascite globali annuali), la maggior parte delle donne non viene sottoposta a screening o viene sottoposta a screening in modo improprio per il diabete durante la gravidanza, nonostante questi paesi rappresentino l’80% del carico mondiale di diabete e il 90% di tutti i casi di morte materna e perinatale e di esiti sfavorevoli della gravidanza. In particolare, otto LMICs – India, Cina, Nigeria, Pakistan, Indonesia, Bangladesh, Brasile e Messico – rappresentano il 55% delle nascite globali (70 milioni di nascite vive annuali), nonché il 55% del carico globale di diabete (209,5 milioni) e dovrebbero essere obiettivi chiave per qualsiasi strategia mirata ad affrontare il carico globale delle gravidanze con GDM. Questi paesi sono stati identificati come paesi prioritari per tutte le future iniziative sul GDM.
Data l’interazione tra l’iperglicemia e gli esiti sfavorevoli della gravidanza, il ruolo nell’aumentare il rischio di diabete e disturbi cardiometabolici nei discendenti di madri con iperglicemia in gravidanza, l’aumento della vulnerabilità materna a futuri disturbi del diabete e cardiovascolari, c’è la necessità di un maggiore focus globale sulla prevenzione, lo screening, la diagnosi e la gestione dell’iperglicemia in gravidanza. La rilevanza del GDM come priorità per la salute materna e il suo impatto sul futuro carico di malattie non trasmissibili non è più in dubbio; ma come affrontare al meglio il problema resta controverso poiché ci sono molte lacune nella conoscenza su come prevenire, diagnosticare e gestire il DMG per ottimizzare l’assistenza e gli esiti. Questi aspetti devono essere affrontati attraverso futura ricerca.
Implicazioni fetali: la crescita e lo sviluppo del concepimento umano avvengono all’interno del contesto metabolico fornito dalla madre. Già nel 1954, Pedersen et al. [6] dimostrarono che i neonati di madri diabetiche soffrivano di ipoglicemia e ipotizzarono che ciò fosse dovuto all’iperinsulinismo fetale come conseguenza di un aumento del trasferimento transplacentare dello zucchero. Van Assche e Gepts [7] confermarono l’iperplasia delle cellule beta produttrici di insulina nei neonati di madri diabetiche e ipotizzarono che l’iperplasia fosse correlata all’iperattività delle cellule beta che potrebbe avere conseguenze nella vita adulta. Negli esperimenti sugli animali, Aerts e Van Assche [8] mostrarono che le modifiche nel pancreas endocrino durante la vita intrauterina causavano cambiamenti persistenti che si manifestavano nella vita adulta successiva (nella seconda generazione). Sebbene non percepibili in condizioni basali, questi cambiamenti diventano evidenti in situazioni che stressano l’attività delle cellule beta, come la gravidanza. La gravidanza nei ratti di seconda generazione mostrava un aumento della glicemia non a digiuno, senza un adattamento apparente delle cellule beta. Questo inadeguato adattamento alla gravidanza causava cambiamenti nel pancreas endocrino fetale nei feti della terza generazione, suggerendo così una trasmissione transgenerazionale del rischio. È ora evidente che un ambiente intrauterino anomalo ha conseguenze nella vita adulta mediate attraverso cambiamenti epigenetici. Questo fenomeno è noto come programmazione dello sviluppo. Un crescente numero di prove supporta l’ipotesi che l’ambiente metabolico anomalo della madre con diabete mellito influenzi i tessuti, gli organi e i meccanismi di controllo fetali in via di sviluppo, portando infine a cambiamenti strutturali a lungo termine e a implicazioni funzionali nella vita adulta. I tessuti fetali più suscettibili di essere colpiti sono le cellule neurali, gli adipociti, le cellule muscolari e le cellule beta del pancreas. Freinkel [9] introdusse il concetto di gravidanza come un “esperimento di coltura di tessuti”, in cui la placenta e il feto si sviluppano in un “mezzo di incubazione” totalmente derivato dai combustibili materni. Tutti questi combustibili attraversano la placenta dal compartimento materno sia con (ad esempio, glucosio, lipidi) o contro (ad esempio, aminoacidi). Poiché questi costituenti sono regolati in parte dall’insulina materna, le distorsioni nel suo apporto o azione influenzano il mezzo di crescita a cui il feto è esposto. L’iperglicemia materna porta all’iperglicemia fetale e infine all’iperinsulinemia fetale. Secondo l’ipotesi di Freinkel, la quantità anormale di metaboliti dalla madre modifica l’espressione fenotipica delle cellule fetali appena formate, che a loro volta determinano effetti permanenti, a breve e lungo termine, nel discendente. A seconda del momento dell’esposizione (embrionica-fetale) e al tipo di metaboliti aberranti, possono svilupparsi eventi diversi. Nei primi stadi del primo trimestre, possono verificarsi restrizioni della crescita intrauterina e malformazioni degli organi, descritte da Freinkel come “teratogenesi mediata dai combustibili”. Durante il secondo trimestre, al momento dello sviluppo e della differenziazione cerebrale, possono verificarsi danni comportamentali, intellettuali o psicologici. Durante il terzo trimestre, la proliferazione anomala degli adipociti fetali e delle cellule muscolari, insieme all’iperplasia delle cellule beta pancreatiche e delle cellule neuroendocrine, può essere responsabile dello sviluppo di obesità, ipertensione e T2DM nella vita adulta.
Implicazioni materne: prima della scoperta dell’insulina da parte di Banting e Best nel 1921, poche donne con diabete rimanevano incinte spontaneamente e ancora meno raggiungevano una gravidanza di successo. In quel periodo, circa il 50% delle donne moriva durante la gravidanza a causa di complicazioni legate al diabete (principalmente chetoacidosi) e circa il 50% dei feti fallisce nello sviluppo in utero. La situazione è migliorata notevolmente negli ultimi due o tre decenni nel mondo sviluppato, ma anche ora le donne con diabete mellito hanno un rischio nettamente più elevato per una serie di esiti sfavorevoli della gravidanza descritti in precedenza. Queste complicazioni, insieme all’aumentato tasso di disfunzione vascolare (retinopatia e nefropatia), contribuiscono a una maggiore morbilità e mortalità materna tra i pazienti con diabete mellito. Inoltre, l’iperglicemia che compare per la prima volta durante la gravidanza è associata a un elevato rischio di sviluppare diabete e malattie cardiovascolari nella vita adulta [10-13].
Implicazioni per la salute pubblica: nella maggior parte delle parti dei paesi a basso reddito, a reddito medio basso e a reddito medio alto che contribuiscono a oltre l’85% delle nascite globali annuali e oltre il 90% di tutti i casi di morte materna e perinatale e di esiti sfavorevoli della gravidanza, nonché all’80% del carico globale di diabete – più della metà di essi non diagnosticati – la maggior parte delle donne non viene sottoposta a un adeguato screening per il diabete durante la gravidanza. Date l’interazione tra l’iperglicemia e la morbilità e mortalità materna e perinatale, nonché il ruolo nell’aumentare il rischio di diabete e disturbi cardio-metabolici nei discendenti di madri con iperglicemia in gravidanza e nell’aumentare la vulnerabilità materna a futuri disturbi diabete e cardiovascolari, c’è la necessità di un maggiore focus sulla prevenzione, lo screening, la diagnosi e la gestione dell’iperglicemia in gravidanza a livello globale. Esiste un’evidenza sufficiente, come descritto in seguito, che i cambiamenti appropriati nello stile di vita continuati dopo il parto contribuiscono a prevenire o ritardare l’insorgenza del T2DM nelle donne con DGM.
La rilevanza del DGM come priorità per la salute materna e il suo impatto sul futuro carico di malattie non trasmissibili non è più in dubbio, ma come affrontare al meglio il problema rimane relativamente poco chiaro poiché i sistemi sanitari non sono integrati e operano in silos tra la salute materna, neonatale e infantile (SMNI); malattie non trasmissibili (NCD); promozione della salute e prevenzione delle malattie; e erogazione di cure cliniche con poca o nessuna interazione tra di loro. Viene anche trascurata l’importanza della gravidanza come un eminente “momento educativo” per istituire pratiche di stile di vita sano per l’intera famiglia. Ci sono anche molte lacune nella conoscenza su come prevenire, diagnosticare e gestire il DGM per ottimizzare l’assistenza e gli esiti.

Problemi legati a criteri multipli: esistono numerosi algoritmi diversi per lo screening e la diagnosi del diabete mellito gestazionale (DGM). In modo tragico, persino le associazioni endocrine, diabetologiche e ostetriche all’interno dello stesso paese raccomandano protocolli e valori di soglia diversi. Queste raccomandazioni sono state criticate per la mancanza di convalida, in quanto sono state sviluppate o basate su dati fragili, o sono il risultato di opinioni di esperti o sono influenzate da considerazioni economiche o sono orientate alla convenienza [14], creando confusione e incertezza tra gli operatori sanitari. Il problema, come dimostrato in modo coerente da diversi studi, compreso lo studio sull’iperglicemia e gli esiti sfavorevoli della gravidanza (HAPO), è che il rischio di esiti sfavorevoli legati all’iperglicemia è continuo, senza un punto di inflessione chiaro. È quindi chiaro che qualsiasi insieme di criteri proposti dovrà evolvere da un consenso, bilanciando rischi e benefici, in particolare nei contesti sociali, economici e clinici [19]. I valori di soglia per il test OGTT da 75 g a digiuno, a 1 ora e a 2 ore basati su un rapporto di odds accettabile per i marcatori della fetopatia diabetica (grande per l’età gestazionale (LGA), eccesso di adiposità fetale e iperinsulinemia fetale) nello studio HAPO sono stati proposti dall’Associazione Internazionale per lo Studio del Diabete in Gravidanza (IADPSG) [20]. Questi valori di soglia sono stati accettati e approvati dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) [4]. Tuttavia, LGA e l’adiposità fetale non dipendono esclusivamente dal glucosio materno. Ad esempio, l’uso di un valore di soglia di glucosio a 2 ore di 8,5 mmol/L o 153 mg/dL basato su un rapporto di odds di 1,75 per esiti avversi derivato dai dati di HAPO secondo la raccomandazione IADPSG potrebbe non essere altrettanto efficiente nell’identificare le donne a rischio di eccessiva crescita fetale rispetto a quelle identificate con un glucosio a 2 ore corrispondente a un rapporto di odds leggermente più basso, ad esempio, 1,5. Quest’ultimo corrisponde ai vecchi criteri dell’OMS con un valore a 2 ore di 7,8 mmol/L o 140 mg/dL. Questo potrebbe essere particolarmente rilevante nei paesi in via di sviluppo, specialmente nel sud-est asiatico, dove le donne sono relativamente piccole e un neonato più grande potrebbe comportare un maggiore rischio ostetrico. Oltre ai diversi valori di soglia, la mancanza di consenso tra i vari organi professionali sull’algoritmo per lo screening e la diagnosi del DMG è forse un problema ancora più grande. Nonostante ripetuti appelli per un singolo processo e criteri [21], il protocollo ideale per la diagnosi del DMG continua ad essere oggetto di dibattito.
Testing universale versus testing selettivo: il testing selettivo basato sui fattori di rischio clinico per il diabete mellito gestazionale (DMG) è nato dal punto di vista che nelle popolazioni a basso rischio di DGM sottoporre tutte le donne in gravidanza a un test di laboratorio era considerato uno spreco di risorse. Alcuni dei fattori di rischio utilizzati includono età e BMI (soglie variabili), razza, polidramnios, macrosomia (gravidanza presente o passata), DMG passato, morte intrauterina inspiegata, T2DM nel parente di primo grado e sindrome dell’ovaio policistico (PCOS). Il progetto tri-ospedaliero sul diabete mellito gestazionale [22] ha sviluppato un sistema di punteggio basato sull’età materna, BMI e razza. Tuttavia, le variazioni nei fattori di rischio hanno portato a sensibilità e specificità generalmente scarse e variabili. Il problema principale dello screening basato sui fattori di rischio è che è abbastanza impegnativo per il fornitore di assistenza sanitaria; inoltre, più è complesso il protocollo di testing, minore è la probabilità di adesione da parte dei clienti e degli operatori sanitari. Ciò si applica in particolare quando la determinazione dei fattori di rischio è probabile che sia scarsa a causa di bassa istruzione e consapevolezza e registri scadenti. Inoltre, molti dei paesi a bassa risorsa hanno anche popolazioni etniche considerate a rischio elevato, quindi sembra esserci poca giustificazione per il testing selettivo.
È stato argomentato in modo elegante che lo screening basato su fattori di rischio o test di sfida del glucosio (GCT) per identificare le donne che dovrebbero essere testate non ha posto per la diagnosi del DGM [23]. Lo screening basato sui fattori di rischio richiederà che la maggior parte delle donne venga testata e inevitabilmente non includerà le donne con DGM. Lo screening GCT trascura molte di quelle con una glicemia a digiuno modestamente elevata e corre il rischio di trascurare altre donne con DGM a causa dell’inevitabile alto tasso di non presentazione dopo uno screening positivo. È aperto discussioni su come la combinazione di screening dei fattori di rischio e un GCT possa aumentare il numero di diagnosi perse. È stato proposto che nel costo complessivo della fornitura di assistenza alle donne con DMG, il costo di somministrare un test di tolleranza al glucosio a tutte le donne in gravidanza è probabile che sia minore se il risultato iniziale del GTT a digiuno può essere utilizzato per decidere se è necessario il GTT completo [24]. In situazioni in cui le donne potrebbero non frequentare le cliniche prenatali a digiuno e potrebbero non essere in grado di venire per il testing mentre digiunano per il test di secondo passaggio del GCT, potrebbe essere applicato un test non a digiuno di 2 ore con 75 g in un solo passaggio, come avviene in India [25].
L’attuazione delle linee guida è una sfida costante. La realtà è che la maggior parte dei paesi non è in grado di attuare un programma di rilevamento del DGM basato su un OGTT da 75 g universale o di fare affidamento solo sulle donne ad alto rischio sottoposte a un OGTT da 75 g. Queste sfide e barriere sono state ampiamente esaminate [26]. L’applicabilità del valore di soglia IADPSG per la glicemia a digiuno per diagnosticare il DGM, specialmente nel primo trimestre, è stata contestata in uno studio recente dalla Cina [27]. Le linee guida FIGO [28] forniscono una guida pratica e pragmatica per le associazioni nazionali adottare e promuovere un approccio uniforme allo screening, diagnosi e gestione del DGM per tutti i paesi e regioni in base alle loro risorse finanziarie, di personale e di infrastrutture (Tabella 1).
Tabella 1. Opzioni per la diagnosi del diabete gestazionale (GDM) in base alle risorse disponibili.

Diabete in gravidanza

La diagnosi di diabete in gravidanza dovrebbe essere effettuata da uno o più dei seguenti risultati registrati in qualsiasi momento durante i test di routine nel corso della gravidanza:
(1) Glucosio plasmatico a digiuno ≥7,0 mmol/L (126 mg/dL)
(2) Glucosio plasmatico a 2 ore ≥11,1 mmol/L (200 mg/dL) dopo un carico orale di glucosio da 75 g
(3) Glucosio plasmatico casuale >11,1 mmol/L (200 mg/dL) in presenza di sintomi diabete
(4) Emoglobina A1C ≥6,5%
GDM (Diabete Gestazionale): secondo le raccomandazioni dell’IADPSG (2010) e dell’OMS (2013), la diagnosi di GDM si basa su un singolo test da 75 g di carico orale di glucosio quando uno o più dei seguenti risultati sono registrati durante i test di routine tra la 24esima e la 28esima settimana di gravidanza o in qualsiasi altro momento durante la gravidanza:
(1) Glucosio plasmatico a digiuno 5,1–6,9 mmol/L (92–125 mg/dL)
(2) Glucosio plasmatico 1 ora dopo il carico orale di glucosio da 75 g ≥10 mmol/L (180 mg/dL)
(3) Glucosio plasmatico 2 ore dopo il carico orale di glucosio da 75 g 8,5–11,0 mmol/L (153–199 mg/dL)
Gestione dell’HIP (Iperglicemia in Gravidanza): le gravidanze complicate da iperglicemia sono direttamente correlate al controllo glicemico materno e fetale. Pertanto, l’obiettivo primario deve garantire livelli di glucosio materno il più vicini possibile alla normalità durante tutta la gravidanza.
Follow-up prenatale: non esistono prove di alta qualità, né, peraltro, prove a supporto di un particolare protocollo di follow-up prenatale per donne con diabete [28].
Valutazione ecografica fetale: monitorare la crescita fetale è sia difficile che inaccurato, con un margine di errore del 15%. Poiché la macrosomia fetale è la complicanza più frequente del diabete, uno sforzo particolare dovrebbe essere rivolto alla sua diagnosi e prevenzione.
Benessere fetale: la valutazione fetale può essere ottenuta con il conteggio dei movimenti fetali, il profilo biofisico e la cardiotocografia (test di non stress). Non esistono prove di alta qualità a supporto di un particolare protocollo di follow-up. Tuttavia, si presume che con un benessere fetale rassicurante, si possa prolungare la gravidanza fino al termine [28].
Tempistica e modalità del parto: l’iperglicemia materna e la macrosomia sono associate a un aumento del rischio di morte fetale intrauterina e di altri esiti avversi. Pertanto, l’induzione del travaglio può essere presa in considerazione a 38–39 settimane, anche se non esistono prove di buona qualità a supporto di tale approccio. Pertanto, alcune linee guida suggeriscono che una gravidanza con un buon controllo glicemico e un peso fetale stimato apparentemente appropriato per l’età gestazionale dovrebbe continuare fino a 40–41 settimane [29–31]. Dato il rischio significativamente maggiore di distocia delle spalle a qualsiasi peso alla nascita superiore a 3750 g per i bambini di donne con diabete, potrebbe essere presa in considerazione il cesareo quando la migliore stima del peso fetale supera i 4000 g [32].

Per affrontare il problema dell’HIP, la FIGO raccomanda quanto segue:

• Dovrebbe esserci una maggiore attenzione e concentrazione sui legami tra la salute materna e le malattie non trasmissibili (NCD), e dovrebbero essere fatti sforzi per una maggiore integrazione dei servizi.

• Tutte le donne in gravidanza dovrebbero essere testate per l’iperglicemia durante la gravidanza. La FIGO incoraggia le sue associazioni ad adattare e promuovere strategie per garantire il test universale di tutte le donne in gravidanza per l’iperglicemia durante la gravidanza.
I criteri dell’OMS (2013) per la diagnosi di diabete mellito manifesto in gravidanza e i criteri dell’OMS (2013) e dell’IADPSG (2010) per la diagnosi del diabete gestazionale devono essere utilizzati ogni volta possibile, tenendo presenti le limitazioni di risorse in molte parti del mondo in via di sviluppo. Tuttavia, dovrebbero essere altrettanto accettabili le strategie alternative descritte nel capitolo, considerando le limitazioni di risorse in molte parti del mondo in via di sviluppo.

La diagnosi del diabete gestazionale dovrebbe basarsi su campioni di plasma venoso correttamente raccolti e trasportati e testati in laboratorio. Tuttavia, nelle strutture di assistenza primaria, specialmente nei paesi in via di sviluppo, dove potrebbero non esistere strutture adeguate a testare o conservare e trasportare campioni di sangue a un laboratorio distante, un glucometro portatile calibrato per il plasma con strisce reattive correttamente conservate per misurare il glucosio plasmatico è un’alternativa accettabile. In questa situazione, l’uso di un misuratore di glucosio potrebbe essere più affidabile rispetto ai test di laboratorio eseguiti su campioni che sono stati manipolati e trasportati in modo inadeguato.

La consulenza nutrizionale e l’attività fisica sono gli strumenti principali nella gestione del diabete gestazionale. Le donne con diabete gestazionale devono ricevere un’educazione pratica sulla nutrizione e la consulenza che le abilita a scegliere la giusta quantità e qualità di cibo e il livello di attività fisica. Le donne con diabete gestazionale devono essere ripetutamente consigliate e incoraggiate a mantenere lo stesso stile di vita sano anche dopo il parto al fine di ridurre il rischio di futura obesità, diabete di tipo 2 e malattie cardiovascolari.
Quando i cambiamenti nello stile di vita sono insufficienti nel controllare l’iperglicemia, può essere aggiunta l’insulina. La gliburide e/o la metformina possono essere utilizzate come opzione di trattamento sicura ed efficace per il diabete gestazionale durante il secondo e terzo trimestre al posto dell’insulina, purché sia raggiunto il controllo glicemico. Questi farmaci possono essere avviati come trattamento di prima linea quando la modifica dello stile di vita da sola non riesce a controllare i livelli di glucosio. L’insulina dovrebbe essere aggiunta se lo stile di vita e gli altri farmaci per via orale non riescono a controllare i livelli di glucosio.

Dopo una gravidanza con diabete gestazionale, il periodo postpartum fornisce un periodo importante per avviare la prevenzione precoce della salute sia per la madre che per il bambino, poiché entrambi sono a rischio elevato per futura obesità, sindrome metabolica, diabete, ipertensione e disturbi cardiovascolari. Gli ostetrici devono stabilire collegamenti con medici di famiglia, internisti e pediatri per sostenere il follow-up postpartum delle madri con diabete gestazionale legato al programma di vaccinazione dei loro figli per garantire un follow-up e un coinvolgimento continuo della coppia madre-bambino ad alto rischio.

Misure di sanità pubblica per aumentare la consapevolezza e l’accettazione della consulenza preconcezionale e per aumentare la accessibilità e l’affidabilità dei servizi preconcezionali e prenatali per le donne in età riproduttiva devono essere messe in atto, poiché questo è probabile che abbia benefici immediati e duraturi per la salute della madre e del bambino.

Il GDM è definito come qualsiasi grado di intolleranza al glucosio che si verifica per la prima volta o viene rilevato per la prima volta durante la gravidanza, ma non soddisfa i criteri del diabete manifesto [33]. La prevalenza del GDM dipende dai criteri di screening, che differiscono anche nei paesi occidentali, ma le complicanze correlate sono ben conosciute e comuni a tutti i paesi. In particolare, le donne in gravidanza con GDM hanno un rischio aumentato di disturbi ipertensivi, parto prematuro e taglio cesareo; il feto è spesso affetto da macrosomia, raramente da malformazioni e morte intrauterina; il neonato può soffrire di ipoglicemia, itterizia, sindrome da distress respiratorio (RDS) e traumi da parto come conseguenza della distocia delle spalle. Le conseguenze a lungo termine riguardano l’infanzia con un aumento del tasso di obesità, sindrome metabolica e talvolta diabete di tipo 2; infine, un rischio elevato per la madre di sviluppare il diabete di tipo 2 in età avanzata.

Le sindromi ipertensive possono aumentare il rischio di mortalità e morbilità tra le donne con GDM. In uno studio di ampie proporzioni, coinvolgente migliaia di donne in gravidanza affette da ipertensione gestazionale, preeclampsia lieve o grave ed eclampsia, è stata trovata una correlazione statisticamente significativa tra GDM e tutte le caratteristiche delle sindromi ipertensive [34]. Gli autori hanno dimostrato che le donne con GDM avevano un rischio del 50% superiore di sviluppare sindromi ipertensive rispetto alle donne non diabetiche [34]. Questa associazione era più forte nelle donne che ricevevano meno cure prenatali. Questi dati sono in accordo con un altro studio in cui la preeclampsia era significativamente correlata alla gravità del GDM, evidenziando l’importanza di cure prenatali adeguate [35]. In quest’ultimo studio, c’erano più donne obese nel gruppo preeclamptico rispetto al gruppo di controllo e il tessuto adiposo abbondante potrebbe avere un ruolo non secondario nel determinare l’ipertensione gestazionale [35].
Esistono alcune teorie condivisibili sul ruolo dell’insulino-resistenza nell’indurre l’ipertensione gestazionale. È ben noto che l’insulino-resistenza può attivare il sistema nervoso simpatico e un aumento dell’espressione dei recettori per l’endotelina, che è un potente vasocostrittore [35]. Inoltre, un livello di glucosio materno compromesso con iperglicemia persistente può attenuare la vasodilatazione dipendente dall’endotelio con una produzione ridotta di ossido nitrico [36]. Tutte queste azioni portano a un’alterazione della funzione endoteliale con una produzione ridotta di prostaciclina e di conseguenza a spasmo vascolare persistente e ipertensione.

Tra le complicazioni fetali delle gravidanze con GDM, la macrosomia definita come un peso alla nascita di 4000g o 4500g (a seconda delle dimensioni e dell’etnia delle donne in gravidanza) è la più comune, con una prevalenza che può raggiungere il 45% tra i neonati di madri diabetiche [37]. La fisiopatologia della macrosomia è comunemente spiegata sulla base dell’ipotesi estesa di Pedersen [38] riguardo al compromesso controllo glicemico materno che porta a una quantità elevata di glucosio che attraversa la placenta. In particolare, il peso alla nascita del feto si correla con i livelli di zucchero nel sangue postprandiali nel secondo e terzo trimestre e non con i livelli di glucosio a digiuno [39]. Dal secondo trimestre, il feto inizia a secernere insulina, che è un ormone anabolico che determina il deposito centrale del grasso sottocutaneo nelle aree addominali e interscapolari [40]. Di conseguenza, una diminuita proporzione testa-spalle può causare distocia delle spalle che in pochi casi può evolvere in trauma del plesso brachiale e paralisi di Erb. Per quanto riguarda i fattori di rischio per la distocia delle spalle, il GDM è considerato un fattore di rischio maggiore rispetto ad altri come il peso alla nascita [41]. Per quanto riguarda il peso alla nascita, è notevole che, per lo stesso peso alla nascita (4000-4500 g), la prevalenza della distocia delle spalle era del 7% nelle donne non diabetiche e del 14% nelle donne diabetiche, e per un peso alla nascita >4500 g, il rischio era ulteriormente aumentato (15% vs >50%) [42]. Inoltre, il rischio di lesioni al plesso brachiale è approssimativamente 20 volte più alto quando il peso alla nascita è superiore a 4500 g [43].
È ben noto che la macrosomia può complicare il parto vaginale e il rischio aumenta quando il feto è atipicamente grande come nella condizione di GDM. Di conseguenza, un travaglio prolungato in cui il feto potrebbe restare bloccato nel canale del parto è frequente. Pertanto, potrebbe essere necessario un parto strumentale (con forcipe o ventosa) e, talvolta, potrebbe essere necessaria un cesareo di emergenza. Inoltre, potrebbe verificarsi un maggiore rischio di lacerazioni gravi e strappi del tessuto vaginale. Nelle gravidanze con GDM, la macrosomia è spesso associata a polidramnios che può portare a un’estensione eccessiva dell’utero con un alto rischio di atonia uterina, con conseguente emorragia postpartum. Per le ragioni sopra menzionate legate all’eccessiva estensione dell’utero e alla possibile rottura prematura delle membrane, il parto prematuro (<37 settimane di gestazione) è un’altra complicanza del GDM, anche se è spesso un parto prematuro tardivo, che si verifica principalmente dalla 34a alla 36a settimana. Per questa eventualità, che è facilmente superabile per un bambino la cui madre non è diabetica, può rappresentare un problema nei casi di GDM a causa dell’aumentato rischio di RDS. Una recente meta-analisi che coinvolge 24 studi ha mostrato un aumento significativo del rischio di RDS neonatale con OR 1,57 (IC del 95% 1,28-1,93) per il GDM [44]. L’ RDS neonatale è stato definito dai segni clinici di distress respiratorio neonatale precoce con caratteristiche radiologiche coerenti e la necessità di ossigeno supplementare per mantenere una saturazione superiore all’85% entro le prime 24 ore dalla nascita [45]. L’associazione tra GDM e RDS neonatale è correlata alla secrezione ritardata di fosfatidilglicerolo, che è un componente lipidico essenziale del surfattante, nel liquido amniotico dopo la 34° settimana di gestazione [46]. Inoltre, l’insulina inibisce l’espressione genica delle proteine A e B del surfattante nelle cellule epiteliali polmonari, che nei neonati esposti all’iperglicemia durante la gravidanza è di solito elevata [47]. In uno studio francese di ampie proporzioni (circa 700.000 parti), è stato mostrato un aumento significativo del RDS neonatale solo per i bambini le cui madri erano state trattate con insulina [48]. Alla nascita, il neonato di madre diabetica deve affrontare altre pericolose complicanze legate ai livelli alterati di glucosio nel siero materno perché l’iperinsulinemia del feto in risposta all’iperglicemia materna in utero determina ipoglicemia nel neonato; se l’ipoglicemia non viene trattata correttamente o diagnosticata erroneamente, il sistema nervoso centrale può essere danneggiato. I neonati macrosomici hanno cinque volte maggiori tassi di ipoglicemia grave e un raddoppio dell’incidenza di itterizia neonatale rispetto ai bambini di madri senza diabete [49]. Un’altra complicanza per un neonato macrosomico è una grave itterizia, che di solito è un evento comune e transitorio, perché in utero la elevata richiesta di ossigeno provoca un aumento dell’eritropoiesi e policitemia. Pertanto, quando queste cellule si rompono dopo il parto, la bilirubina (un prodotto del metabolismo delle cellule rosse) aumenta, causando itterizia neonatale, e questa condizione può essere pericolosa per il sistema nervoso centrale. L’alto livello di zucchero nel sangue delle donne con GDM può avere effetti teratogeni danneggiando gli organi in via di sviluppo del feto durante il primo trimestre di gravidanza, portando ad anomalie congenite. In uno studio di ampie proporzioni, solo le malformazioni cardiache erano significativamente associate al GDM, specialmente nelle donne trattate con insulina [48].

Le principali complicanze materne, fetali, neonatali e infantili correlate al GDM sono elencate nella Tabella 2.

Tabella 2. Complicazioni materne, fetali, neonatali, e infantili correlate al GDM.

Gli effetti del diabete gestazionale (GDM) sul feto possono perdurare a lungo, specialmente se il GDM non è stato diagnosticato o non è stato trattato adeguatamente. Infatti, livelli elevati di glucosio nella circolazione fetale provocano iperinsulinemia e profondi cambiamenti metabolici che influenzano il metabolismo anche in seguito, durante l’infanzia e la pubertà, e poi nell’età adulta. Barker et al. [50] hanno spiegato molto chiaramente come l’ambiente intrauterino sia associato alla programmazione epigenetica del metabolismo fetale, come avviene nel GDM, predisponendo a disturbi metabolici cronici e obesità.
La programmazione è il processo in cui una stimolazione in una finestra critica dello sviluppo ha effetti a lungo termine. L’epigenetica è lo studio delle modifiche ereditabili nella regolazione genica che si verificano senza cambiamenti nella sequenza del DNA. La metilazione del DNA e le modifiche dell’istone sono due importanti regolatori epigenetici nelle cellule dei mammiferi e possono fornire un meccanismo per la propagazione stabile dell’attività genica da una generazione di cellule alla successiva [51].
Una conferma di queste ipotesi è emersa da uno studio di follow-up condotto su bambini dai 10 ai 14 anni le cui madri hanno partecipato allo studio HAPO [52]. I dati sono stati ottenuti da 4160 bambini (589 con GDM materno e 3571 senza) le cui madri hanno eseguito un test di tolleranza al glucosio secondo i criteri IADPSG/WHO. Poiché le donne in gravidanza non sono state trattate attraverso lo studio HAPO, l’associazione tra il metabolismo del glucosio materno e infantile è stata esaminata senza fattori di confondimento come dieta o trattamento insulinico. Il risultato più importante di questo studio è che il 10,6% dei discendenti di madri con GDM aveva un’intolleranza al glucosio rispetto al 5,0% dei discendenti di madri senza GDM, e che la differenza era statisticamente significativa anche dopo l’aggiustamento per BMI o adiposità del bambino. Inoltre, l’associazione statisticamente significativa tra GDM materno e IGT infantile era indipendente dalla storia familiare di diabete di tipo 2 del bambino. In conclusione, se l’associazione tra GDM e IGT infantile era indipendente da fattori predisponenti come la storia familiare di diabete di tipo 2 o fattori acquisiti come il BMI o l’adiposità del bambino, la programmazione fetale rimane l’unica spiegazione per l’osservata associazione significativa.

Gli effetti materni a lungo termine del diabete gestazionale (GDM) sono chiaramente evidenziati in una recente meta-analisi di 20 studi con un totale di 1.332.373 donne, di cui 67.956 con GDM e 1.264.417 controlli [53]. Il rischio relativo complessivo per il diabete di tipo 2 (T2DM) era quasi 10 volte più alto nelle donne con precedente GDM rispetto ai controlli sani (9,51, intervallo di confidenza al 95% 7,14-12,67, P<0,001). Tra le diverse etnie, la popolazione di razza bianca aveva la minore prevalenza di T2DM in età avanzata rispetto alle altre. Questi dati sottolineano l'importanza dello screening postpartum per identificare le donne a rischio elevato di progressione e introdurre strategie per la prevenzione della malattia. Queste donne a rischio dovrebbero essere incoraggiate ad adottare interventi alimentari, dello stile di vita e farmacologici per prevenire o ritardare l'insorgenza del T2DM. Purtroppo, lo screening postpartum attuale è subottimale, come riportato da studi condotti in paesi europei [54].[/et_pb_text][et_pb_text _builder_version="4.20.4" _module_preset="default" global_colors_info="{}"]Il ruolo dell’inositolo nella segnalazione dell’insulina

Negli ultimi due decenni, è stato riconosciuto il ruolo fondamentale svolto dall’inositolo nell’omeostasi del glucosio. Su queste premesse, gli inositoli vengono sempre più utilizzati per la prevenzione e il trattamento delle patologie in cui compaiono alterazioni del metabolismo del glucosio e resistenza insulinica, come il diabete [55]. Inoltre, poiché gli inositoli sono composti naturali, la loro applicabilità si estende anche alla gravidanza, dimostrando sicurezza ed efficacia [56-58].

Recentemente, la relazione tra il GDM e la dieta ha spinto gli studiosi a esaminare l’integrazione nutrizionale come potenziale strategia di prevenzione e trattamento per il GDM. Gli integratori alimentari rappresentano una via interessante perché sono tipicamente ben tollerati, sicuri e facili da somministrare, specialmente durante la gravidanza. Inoltre, sono ritenuti sicuri dalla popolazione, il che favorisce la loro somministrazione rispetto ai farmaci.
Tra gli integratori più promettenti, troviamo l’inositolo, la vitamina D, la vitamina B6, il magnesio, il selenio, lo zinco, le fibre, gli acidi grassi e i probiotici [64].
In generale, sebbene siano disponibili dati promettenti sull’inositolo, le vitamine, i minerali, le fibre, gli acidi grassi e l’integrazione di probiotici, c’è bisogno di ampi, studi clinici randomizzati di alta qualità su diverse popolazioni, al fine di rafforzare le prove e garantire l’efficacia e la sicurezza sia per la madre che per il bambino.

La gestione attuale del diabete gestazionale (GDM) di solito include cambiamenti nella dieta e nello stile di vita come primo approccio. Mentre quest’ultimo rimane l’intervento di prima linea, va sottolineato che la conformità a tali cambiamenti è scarsa, limitando l’efficacia nel rapporto GDM [59]. In presenza di iperglicemia, l’integrazione insulinica diventa il secondo passo nel trattamento. Tuttavia, richiede frequenti autoiniezioni e monitoraggio della glicemia, pratiche non comuni per molte donne. È ben riconosciuto che la terapia insulinica è associata a un aumento del peso gestazionale e a un maggiore rischio di episodi ipoglicemici [60]. Altri agenti ipoglicemici orali, come la metformina e la gliburide, sono disponibili e utilizzati in modo diverso in tutto il mondo. Nonostante i vantaggi valutati nel breve termine [61,62], i loro effetti a lungo termine sulla madre e sul feto rimangono scarsamente compresi. Per questo motivo, l’Associazione Americana per il Diabete attualmente non raccomanda il loro utilizzo nelle donne con GDM [63].
Inoltre, il GDM di solito viene diagnosticato tra la 24ª e la 28ª settimana di gestazione, e a quel punto, la finestra più efficace per prevenire danni a lungo termine potrebbe essersi chiusa. Pertanto, la prevenzione del GDM, piuttosto che il trattamento, ha maggiori possibilità di essere efficace. Per questi motivi, diventa urgente sviluppare nuovi interventi efficaci, sicuri e facili da somministrare per prevenire il GDM nelle donne in gravidanza, e ancor meglio nelle donne che stanno pianificando una gravidanza.

Approssimativamente il 40% di tutte le donne che ricevono la diagnosi di GDM progredisce verso il diabete di tipo 2 (T2DM) entro 5 anni dal parto, oltre al loro aumento del rischio di GDM nelle future gravidanze [10,65]. I neonati nati da madri con GDM mostrano un aumento del rischio di regolazione alterata del glucosio, obesità e diabete, creando un circolo vizioso di rischi accumulati nella generazione successiva [66,67]. Pertanto, prevenire il GDM fornisce benefici intergenerazionali, evitando lo sviluppo di malattie croniche sia nelle madri che nella loro prole.
Tra gli integratori alimentari precedentemente menzionati, l’inositolo è certamente il più promettente ed è utilizzato nella prevenzione e nel trattamento del GDM. Infatti, diversi studi hanno indagato sugli effetti preventivi del MI nelle donne a rischio di GDM. Tra questi, D’Anna et al. hanno confrontato una dose giornaliera di 4g di MI più 400μg di acido folico (acido folico) da sole (n=100), somministrate dalla 12ª alla 13ª settimana di gestazione fino alla fine della gravidanza, in donne di peso normale con una storia familiare di T2DM. L’incidenza del GDM è risultata del 6% nel gruppo MI rispetto al 15,3% nel gruppo di controllo. Questa ridotta incidenza è stata associata a una significativa diminuzione del peso medio del feto alla nascita [68].
Uno studio osservazionale retrospettivo ha riportato che il rischio di GDM è più che dimezzato se le donne che assumono MI per trattare la sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) continuano a farlo durante la gravidanza, rispetto a coloro che prendevano metformina per la PCOS e interrompevano il farmaco una volta confermata la gravidanza [69].
Uno studio in doppio cieco che includeva 75 donne in gravidanza con iperglicemia nel primo trimestre (≥5,1 e ≤7,0 mmol/L) ha riportato una ridotta incidenza di GDM (p=0,001) nei soggetti randomizzati a ricevere MI rispetto al placebo. Tra le donne che stavano ancora sviluppando il GDM, l’integrazione con MI era associata a una ridotta necessità di trattamento insulinico (p=0,05), neonati più piccoli (P=0,001) e meno episodi di ipoglicemia neonatale (p=0,038) [70].
Un trial pilota prospettico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo ha valutato gli effetti della somministrazione di MI, D-chiro-inositolo (DCI), acido folico e manganese nel secondo trimestre di gravidanza su glucosio, parametri glicemici e pressione sanguigna. Dopo 30 giorni di integrazione, i parametri glicemici e lipidici sono migliorati, mostrando una riduzione significativa di trigliceridi e colesterolo totale, con risultati ancora migliori dopo 60 giorni di trattamento, senza influire sui livelli di pressione sanguigna diastolica [71].
L’inositolo è stato riportato anche per prevenire il GDM nelle donne sovrappeso e obese. La supplementazione giornaliera di 4g di MI più 400μg di acido folico dal primo trimestre fino al parto ha ridotto significativamente l’incidenza del GDM nelle donne sovrappeso (11,6% vs 27,4%) e obese (14% vs 33,6%) in due RCT in aperto [58,72]. Tuttavia, è importante notare che tutti gli studi sopra citati sono stati condotti dallo stesso gruppo di ricerca, in una popolazione relativamente omogenea. Pertanto, la trasferibilità di questi risultati è limitata, come sostenuto anche dal gruppo collaborativo Cochrane [73].
Un altro gruppo di ricercatori ha condotto un RCT in Irlanda utilizzando un intervento combinato con MI e DCI. Come risultato, non hanno riscontrato un effetto protettivo significativo sul GDM. In questo trial, 240 donne con una storia familiare di T2DM (120 per gruppo) hanno ricevuto 1100 mg di MI, 27,6 mg di DCI e 400μg di acido folico, o solo 400μg di acido folico, a partire dalla prima visita prenatale. Gli autori hanno riportato un aumento non significativo del GDM nel gruppo di intervento (23% vs 18%), associato a un tasso significativamente aumentato di ipoglicemia neonatale [74]. Tuttavia, gli autori concludono che non è certo se l’ipoglicemia neonatale osservata sia stata causata dall’intervento o dall’aumentato tasso di GDM nel gruppo di intervento. Inoltre, la dose di MI in questo studio era approssimativamente un quarto di quella utilizzata negli studi precedenti (1100 vs 4000 mg), il che potrebbe essere stato responsabile della mancanza di effetti osservati. Un altro studio italiano ha valutato il trattamento con trans-resveratrolo più inositolo (MI/DCI) in donne sovrappeso e obese in gravidanza, analizzando profili lipidici e glicemici. La combinazione di trans-resveratrolo con MI/DCI è stata più efficace rispetto a MI/DCI da solo nel ridurre i livelli di colesterolo totale, HDL, LDL, trigliceridi e glucosio nel sangue dopo 30 giorni di trattamento, ancor di più fino a 60 giorni [75].
Recentemente, è stato condotto uno studio randomizzato controllato per confrontare i diversi stereoisomeri dell’inositolo in donne in gravidanza ad alto rischio di GDM [76]. Le donne assegnate a ricevere solo MI hanno avuto una minore incidenza di OGTT anomali rispetto al gruppo di controllo e alle donne che ricevevano MI/DCI. I livelli di glucosio basale, a 1 ora e a 2 ore erano significativamente più bassi in tutti i gruppi esposti agli inositoli, sia MI da solo che MI/DCI. Rispetto ai controlli non trattati, la riduzione del rischio relativo per la diagnosi di GDM è stata del 0,083, 0,559 e 0,621 per i gruppi MI, DCI e MI/DCI, rispettivamente. In effetti, l’analisi di non inferiorità ha dimostrato il maggiore beneficio nel gruppo MI.
Gli effetti principali di una supplementazione con inositoli per prevenire il GDM negli studi umani sono riportati nella Tabella 3.
Una recente revisione sistematica e meta-analisi ha concluso che ci sono prove del beneficio degli inositoli. Tuttavia, gli studi attuali sono troppo piccoli e omogenei e non sono progettati per rilevare differenze nei risultati perinatali [78].

Tabella 3. Integrazione di inositolo per la prevenzione del GDM (studi clinici).

FA acido folico, Mn manganese, Met metformina, TBW contenuto d’acqua corporea totale, ECW acqua extracellulare, IGW acqua intracellulare.

Considerando gli effetti di MI nel migliorare la sensibilità all’insulina, questi composti potrebbero essere utili nel trattamento dell’insulino-resistenza sia nel diabete di tipo 2 che nelle donne con sindrome dell’ovaio policistico (PCOS). Un numero limitato di studi ha esaminato gli effetti della supplementazione con MI utilizzando modelli animali sperimentali di GDM. Tuttavia, la maggior parte si è concentrata sulla prevenzione di difetti del tubo neurale e malformazioni fetali indotte dal diabete. Ad esempio, Khandelwal et al. hanno diviso ratti Sprague-Dawley gravidi in tre gruppi: nessun intervento, streptozotocina (iniettata al giorno 6 della gravidanza: un metodo per indurre il GDM distruggendo irreversibilmente le cellule beta del pancreas) e STZ + 0,5 mg/mL/giorno di MI. Non solo MI ha protetto parzialmente i ratti STZ contro i difetti del tubo neurale fetale, ma ha anche ridotto significativamente le concentrazioni di glucosio a digiuno della madre [79]. Uno studio recente ha trattato due modelli di topo, un modello di obesità prima e durante la gravidanza e un modello di sindrome metabolica prima e durante la gravidanza, con due isomeri dell’inositolo: MI e DCI (a 7,2/0,18 mg/mL, rispettivamente). L’obesità è stata indotta con una dieta ricca di grassi (HFD) di 4 settimane prima della gravidanza, mentre la sindrome metabolica è stata indotta da una combinazione di HFD di 4 settimane prima della gravidanza ed eliminazione genetica dell’ossido nitrico sintasi endoteliale (eNOS -/-). Poiché l’eNOS promuove la vasodilatazione, l’eNOS -/- causa principalmente ipertensione, ma comporta anche intolleranza al glucosio. Questo studio ha riportato che la supplementazione di inositolo ha ridotto l’aumento di peso gestazionale nel modello obeso e ha migliorato la tolleranza al glucosio, la pressione sanguigna e l’iperleptinemia nel modello di sindrome metabolica [80].
Al di fuori della gravidanza, il MI è stato associato a una riduzione della deposizione di grasso, ma senza miglioramento della glicemia o dell’insulino-resistenza nei modelli murini con diabete di tipo 2 (T2DM) indotti da una dieta ricca di grassi [81].
Alcuni studi osservazionali [82–84] hanno suggerito che il trattamento con metformina fosse associato a un minor rischio di GDM, ma i loro protocolli sono stati giudicati inclini a diversi tipi di bias e mancanza di dati a lungo termine sui figli [85].
I loro risultati non sono stati confermati in uno studio con 274 gravidanze tra 257 donne con sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) che sono state assegnate casualmente a ricevere metformina (2000 mg/giorno) o un placebo dal primo trimestre fino al parto. Le pazienti trattate con metformina e il gruppo di controllo hanno presentato una prevalenza molto simile di GDM (metformina 17,6% vs placebo 16,9%). Nello stesso trial randomizzato, non sono state osservate differenze significative nella prevalenza di preeclampsia (7,4% vs 3,7%) o parto prematuro (3,7% vs 8,2%). In questo studio molto esaustivo e completo, la metformina non ha avuto alcun effetto sui suddetti parametri.
Solo uno studio randomizzato controllato (RCT) ha esaminato l’efficacia della MI come trattamento per il GDM. Questo trial ha randomizzato 84 donne con GDM a 8 settimane di trattamento con 4g di MI più 400μg di acido folico o 400μg di acido folico da solo. Tre donne nel gruppo MI e nove nel gruppo di controllo sono state escluse perché necessitavano di trattamento con insulina, portando a un numero finale di 69 partecipanti. In questo trial, il MI è stato associato a una significativa riduzione della glicemia a digiuno (-0,9 vs -0,3 mmol/L; P<0,05), insulina (-12,2 vs -7,9 μIU/mL, P<0,05), HOMA-IR (una misura di resistenza insulinica; -3,4 vs -2,1; P<0,05) e un aumento dell'adiponectina (+3,3 vs -0,9 μg/mL; P<0,05), ma nessuna differenza nell'aumento di peso gestazionale, dopo 8 settimane di trattamento. Un punto debole di questo trial è che non era cieco e coinvolgeva solo donne caucasiche [86]. Negli ultimi anni, diversi studi clinici hanno dimostrato l'efficacia significativa degli inositoli nel trattamento del GDM [87–89]. Come affermato dagli autori, l'analisi di non inferiorità ha dimostrato il maggior beneficio per il gruppo trattato con MI da solo, rispetto ai gruppi che hanno ricevuto MI più DCI o solo DCI. L'importanza di questi risultati è principalmente legata alla possibilità di un approccio terapeutico efficace nel GDM utilizzando solo MI a dosaggio di 4000 mg al giorno, poiché ha fornito un rischio relativo inferiore per un anomalo test di tolleranza al glucosio materno [76]. I principali studi preclinici e clinici che hanno studiato gli effetti di una supplementazione con inositoli nelle donne con GDM sono riportati nella Tabella 4. Tabella 4. Supplementazione di inositolo per il trattamento del GDM (studi preclinici e clinici).

In conclusione, il diabete gestazionale (GDM) può essere responsabile di complicazioni più o meno gravi durante la gravidanza, ma oggi le nostre conoscenze suggeriscono di non sottovalutare questa malattia metabolica. La gravidanza è certamente una sorta di test di stress per la madre, e una diagnosi positiva di GDM rivela qualche insufficienza nel controllo della glicemia con conseguenze successive per il futuro bambino e per la madre nella vita successiva. In questo contesto, è necessario fare una diagnosi il prima possibile durante la gravidanza, e le raccomandazioni dell’OMS per lo screening universale sono coerenti con la gravità di questa condizione, poiché la programmazione fetale per un GDM non diagnosticato rappresenta un danno per i bambini che potrebbero diventare obesi e potrebbero soffrire di una sindrome metabolica.

Le scoperte sopra riportate incoraggiano l’uso degli inositoli nella prevenzione o almeno nel trattamento del GDM. Questo ha un valore particolare se si considera che la metformina non ha impedito il GDM in certi gruppi a rischio, anche se potrebbe comunque risultare benefica in altri gruppi. Tuttavia, nonostante la supplementazione con inositolo abbia mostrato effetti positivi sul GDM, sono ancora necessari studi confermativi per chiarire gli effetti a lungo termine.

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